利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠的作用及机制研究

发布时间：2020-06-01 05:10

【摘要】：目的:本实验旨在探讨利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠的治疗作用及其可能机制,为临床中2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的治疗提供新思路。方法:取8周龄雄性SD大鼠30只随机分为两组:正常对照组(6只)和造模组(24只)。正常对照组大鼠给予普通饲料喂养,造模组大鼠经高糖高脂饲料喂养1月后按35mg/kg,1%STZ腹腔注射制备2型糖尿病大鼠模型,72小时后连续3天监测血糖,若随机血糖大于16.7mmol/L和(或)空腹血糖大于11.1mmol/L判定为2型糖尿病大鼠造模成功。正常对照组大鼠腹腔注射等量生理盐水。随后继续给予2型糖尿病大鼠高糖高脂饲料喂养1月制备2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠模型。将造模成功后的大鼠随机分为三组:模型组、低剂量利拉鲁肽干预组、高剂量利拉鲁肽干预组。四组大鼠内眦静脉采血化验总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及谷丙转氨酶和谷草转氨酶。之后开始药物干预:低剂量干预组给予利拉鲁肽(100ug/Kg,皮下注射,1次/天),高剂量干预组给予利拉鲁肽(200ug/Kg,皮下注射,1次/天);正常对照组和模型组给予皮下注射100ug/Kg生理盐水,每组连续给药8周。每两周记录一次大鼠体重、进食及进水量、用血糖仪监测空腹血糖。8周末,各组大鼠心尖取血,测定空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、谷丙转氨酶、谷草转氨酶,计算胰岛素抵抗指数。完整取肝脏组织并称重,计算肝脏指数。取各组大鼠肝脏同一部位组织进行HE染色,观察各组大鼠肝细胞脂肪变性情况。用免疫印迹法检测各组大鼠内质网应激指标GRP78及脂质合成负反馈指标Insig-1的表达情况。结果:1.大鼠一般情况及体重、血糖变化正常对照组大鼠夜间活动频繁,毛发柔亮未见掉落。与正常对照组相比,模型组大鼠行为慵懒,反应慢,毛发变干枯容易掉落。与正常对照组相比,模型组大鼠进食、进水量均增加,垫料潮湿,需要每日清理。利拉鲁肽干预后,干预组大鼠和模型组相比多饮、多食、多尿的症状稍减轻,且高剂量组减轻效果更明显。模型组大鼠体重较正常对照组明显增加,利拉鲁肽干预后体重较模型组下降,且高剂量组体重下降更明显(P0.05)。模型组大鼠空腹血糖较正常对照组明显升高,利拉鲁肽干预后空腹血糖下降,且高剂量组下降更明显(P0.05)。2.造模成功后各组大鼠血脂谱及肝功能变化情况造模成功后三组大鼠与正常对照组相比,总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及谷丙转氨酶、谷草转氨酶均明显升高(P0.05)。高密度脂蛋白胆固醇未见明显变化(P0.05)。且造模成功后的三组大鼠间上述指标未见明显差异(P0.05)。3.利拉鲁肽干预后各组大鼠血脂谱及肝功能变化情况利拉鲁肽干预后和模型组大鼠相比LDL-C、TC、TG、AST、ALT指标均下降(P0.05),且高剂量组下降更明显,但仍高于正常对照组。HDL-C未见明显变化(P0.05)。4.利拉鲁肽干预后各组大鼠肝脏变化情况正常组肝脏颜色红润,质韧有弹性,模型组大鼠肝脏颜色变浅,表面有油腻感,触之易碎,体积较大。利拉鲁肽干预后大鼠肝脏表面可见黄白相间区域,质地较模型组稍韧,体积稍减轻,且高剂量组上述改变更明显。HE染色后正常肝脏肝细胞排列整齐,几乎未见脂滴空泡。模型组肝细胞核排列无序,可见大量脂滴沉积。利拉鲁肽干预后和模型组相比,肝脏细胞排列恢复有序状态,脂滴数目减少,且高剂量组上述改变更明显。5.各组大鼠肝脏GRP78及Insig-1表达情况与正常对照组相比,模型组大鼠肝脏GRP78表达增加,Insig-1表达降低(P0.05);利拉鲁肽干预后,与模型组相比,肝脏的GRP78表达减少,高剂量组减少更明显(P0.05);Insig-1表达增加(P0.05),但未见剂量依赖性(P0.05)。结论:1.利拉鲁肽可降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠的血糖,减轻体重,增加胰岛素敏感性,且作用强度与利拉鲁肽剂量呈依赖性。2.利拉鲁肽可以改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠血脂谱及肝功能,减少肝脏脂肪沉积,作用与利拉鲁肽剂量呈依赖性。3.利拉鲁肽可能通过减轻大鼠肝脏内质网应激,增加Insig-1表达对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏起保护作用。
【图文】：

各组大鼠每两周空腹血糖变化

各组大鼠每两周体重变化
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R587.1;R575.5

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