神经精神狼疮多模态核磁共振研究

发布时间：2020-06-04 11:13

【摘要】：背景:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性、多脏器系统均可受累的、呈复发-缓解形式的自身免疫性疾病。该病多发于青年女性,女:男为 7-9:1。神经精神狼疮(Neuropsychiatric systemic lupus,NPSLE)是SLE最常见的临床表现之一,是SLE致残、致死的主要原因之一。NPSLE的临床表现多样,SLE患者中发生率约为25%-70%,而约90%的NPSLE患者仅累及中枢神经系统。目前NPSLE的病理机制、临床分型等尚不完全明确。目前的诊断方法尚不能将NPSLE与nonNPSLE完全区分开来[1,2]。ACR命名标准仍存有灰色区域。近年来,神经影像学的发展,带动了 NPSLE研究的发展,尤其是核磁共振成像技术的开发,如:结构性磁共振成像(structural MRI)、弥散张量成像(diffusion tensor image,DTI)等,从定性到定量,多角度分析疾病的病理生理学及发病机制,为NPSLE的临床诊断、鉴别诊断、预后评估、疗效评价提供了更加全面、精准的影像学依据。本课题建立的单中心NPSLE神经影像学研究队列,预期总体研究分为横断面特征性研究和基于此的前瞻性队列研究。本研究即为该总体研究的起始部分,即横断面特征性研究。目的:通过颅脑多模态MRI技术,分析女性原发性中枢神经系统NPSLE患者颅脑结构特点;探讨与临床因素的相关性及特征性颅脑结构改变的相关危险因素;寻找潜在的神经影像学标志物用于NPSLE的诊断。方法:本研究于2017年-2018年纳入NPSLE组患者32名(32.75±12.68岁),病程中位数 55.5 月(12.0-162.0 月);nonNPSLE 组患者 25 名(29.24±9.84 岁),病程中位数29.0月(10.5-72.0月);健康对照组受试者34名(32.50±10.57岁)。进行病史采集(包括:主要临床表现、既往血管病危险因素、实验室免疫学/神经学指标、治疗用药等)、临床评分(包括:系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI-2000)、系统性红斑狼疮国际协作组/美国风湿病学会损伤指数(SLICC/ACR damage index,SDI)以及颅脑传统 MRI、结构 MRI 序列扫描(3.0TMR扫描仪)。采用T1加权3D BRAV0序列数据,运用FreeSurfer软件进行脑区分割体积/厚度以及DTI图像FA/MD值测算,基于体素的形态学分析(VBM)以及基于DTI的TBSS分析处理。运用单因素多元方差分析进行组间比较;Spearman相关性分析进行相关性分析;二分类及有序多分类logistic回归分析确定相关危险因素;多个脑区测算参数ROC曲线分析,确定区分NPSLE与nonNPSLE、健康对照的最优结构MRI参数组合。结果:1、NPSLE患者组SLEDA.I中位数6.0分(3.0-12.0分),SDI中位数1分(0-1分)。NonNPSLE患者组SLEDAI中位数4.0分(1.0-8.0分),SDI中位数0分。组间无统计学差异。NPSLE组患者主要中枢神经系统神经精神症状为:癫痫(40.6%)、认知障碍(40.6%)、精神病(34.4%)等。NPSLE患者神经精神症状发生在SLE起病后中位数7.5个月(0-120个月)。首次发生神经精神症状至该次头颅MRI扫描的时间间隔中位数为15个月(3.25-48.5个月)。处于脑病急性期(NP-SLEDAI≥8)的患者有11人(34.4%),部分患者存在不同程度的识别力障碍等(NP-SLICC≥1)。2、NPSLE组患者较健康对照组脑区参数普遍减低,部分参数较nonNPSLE组患者亦有显著差异(p0.05)。有统计学差异的脑区有:脑室系统(第三脑室)、皮层下灰质(丘脑、海马)、前额叶(额上回、额中回前部)、中央前回、边缘叶(右侧距状沟旁)。VBM分析:健康对照组nonNPSLE组(p=0.001校正后)异常区域包括:中央旁回、顶叶(右侧楔前叶、角回)、颞叶(颞中回)、枕叶(楔叶、枕上回)。3、NPSLE患者脑灰质/白质萎缩均与SDI评分相关,与SLEDAI评分无关。抗rRNP阳性与海马和前额叶皮层相关。癫痫与脑室扩张、皮层下灰质萎缩相关。白细胞减少、贫血、血小板减少、皮肤血管炎、间质性肺炎等缺血缺氧、免疫炎症表现与脑灰质萎缩、脑室扩张等有关。多种抗核抗体、皮肤血管炎与前额叶皮层萎缩减有关。DTI白质病变与血管灌注因素(大血管脑血管病事件、局灶型NPSLE、贫血、血小板减低、高血压等)相关。4、SLE患者白质纤维区域较对照组FA值减低,MD值升高,但仅穹窿柱及体部白FA值减低同时MD值升高,三组间比较有统计学差异(FA:p0.001,MD:p=0.007)。FA值组间有统计学差异但MD值组间比较尚无统计学差异的区域:胼胝体、小脑上脚、大脑脚、左侧上纵束(颞叶部分)。NPSLE组较nonNPSLE组、nonNPSLE组较健康对照组比较的TBSS分析结果,经p值Bonfferoni校正后,无显著统计学差异。5、GCA量表主要与皮层下灰质、脑白质萎缩相关;MTA量表主要与大脑皮层萎缩相关;Fazekas量表与DTI图像脑白质异常均相关,尤其脑后区白质纤维束。三项量表联合区分NPSLE与nonNPSLE、健康对照的灵敏度83.9%,特异度80.0%。GCA量表诊断脑萎缩的阳性预测值为28.6-62.1%,阴性预测值为57.1-85.2%;MTA量表诊断内侧颞叶萎缩的阳性预测值为12.8%,阴性预测值为94.4%;Fazekas量表诊断WMHIs的阳性预测值为63.6%,阴性预测值为78.8%。6、SLE患者脑萎缩危险因素:脑室扩大:SDI≥1(p=0.001,OR=9.642,95%CI2.493-37.293);癫痫发作(p=0.014,OR=8.025,95%CI 1.511-42.604);血小板减少(p=0.040,OR=6.107,95%CI 1.083-34.438);年龄31 岁(p=0.053,OR=3.266,95%CI 0.983-10.855)。皮层下灰质核团萎缩危险因素:海马萎缩:SDI≥1(p=0.023,OR=6.769,95%CI 1.302-35.204);抗 rRNP 抗体阳性(p=0.075,OR=3.150,95%CI 0.871-11.389)。丘脑萎缩:SDI≥ 1(p=0.026,OR=3.987,95%CI 1.178-13.495)。皮层萎缩危险因素:左侧中央前回:Fazekas评分≥3(p=0.043,OR=5.681,95%CI 1.053-30.663);SLE 所致 WBC 减低(p=0.018,OR=5.945,95%CI 1.364-25.917);合并桥本甲状腺炎(p=0.046,OR=8.517,95%CI 1.035-70.065)。额中回前部皮层;WMHIs Fazekas≥2(p=0.005,OR=9.398,95%CI 1.948-45.349);年龄31 岁(p=0.043,OR=5.090,95%CI 1.054-24.585);病程(p=0.099,OR=1.012,95%CI 0.998-1.027)。白质结构异常危险因素:穹窿(柱/体部):SDI≥ 1(p=0.079,OR=3.055,95%CI 0.878-10.633);鞘注治疗(p=0.055,OR=5.851,95%CI 0.962-35.595)。左侧丘脑后辐射:SDI(p=0.020,OR=5.833,95%CI 1.328-25.628);肺部受累(p=0.027,OR=11.263,95%CI 1.309-96.882);合并高血压(p=0.057,OR=6.380,95%CI 0.946-43.044);NP-SLEDAI(p=0.026,OR=1.292,95%CI 1.031-1.619)。7、可区分NPSLE与nonNPSLE、健康对照的最优化、最简易的MRI脑区测量指标组合为第三脑室体积+右侧距状旁厚度(AUC 0.848,灵敏度78.1%,特异度84.7%,95%CI 0.759-0.937)。结论:本研究再次证实了 SLE患者存在不同程度的脑萎缩及脑白质病变,即使在未发生神经精神症状的SLE患者中,且与年龄、病程、SDI评分相关。抗rRNP抗体是海马萎缩的危险因素,与前额叶萎缩亦相关,通过影像学手段证实了抗rRNP与中枢神经系统NPSLE(尤其精神异常)有关,也证实了抗体介导的自身免疫性炎症在损伤神经元功能,导致NPSLE认知障碍等的机制中发挥重要作用。缺氧、高血压是SLE患者后循环脑白质结构异常的危险因素。皮层萎缩主要累及顶枕叶、前额叶、边缘叶皮层,与脑小血管病病变特点相符,Fazekas评分是其危险因素,亦证实血管因素在NPSLE发病机制中的作用。第三脑室体积联合右侧距状沟旁厚度是区分NPSLE和nonNPSLE及健康对照的MRI良好指标。
【图文】：

图２本研宄技术路线示意图逡逑２、ＭＲＩ扫描逡逑所有ＭＲＩ数据由３．邋０ＴＭＲ扫描仪（ＭＲ７５０，通用电气医疗集团，密尔沃基，美逡逑国）获得，，使用３２通道头部线＿，受试者带有用于限制头部运动的泡沫垫和用逡逑于保护听力的耳塞。所有受试者均进行了传统ＭＲＩ、结构ＭＲＩ及静息态功能ＭＲＩ逡逑序列的扫描。常规脑Ｈ加权（Ｔ１Ｗ）、Ｔ２加权（Ｔ２Ｗ）和液体衰减反转恢复（ＦＬＡＩＲ）逡逑图像可以排除其他严重的脑部疾病。所使用的核磁共振序列参数如下表１所示。逡逑ＤＴＩ图像由基于临床实际需要的单射回波平面成像序列获得。逡逑１９逡逑

在ＭＲＩｃｒｏ软件中，使用Ｔ２／ＦＬＡＩＲ图像，将病变区域边界用线条标记，然后逡逑依据Ｆａｚｅｋａｓ量表进行评分。Ｆａｚｅｋａｓ量表为０？６分，将脑室旁和深部白质病逡逑变分开评分，两部分的分数之和计为总分，总分＞２分被认为异常。（表２图３）逡逑２０逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R593.241

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本文编号：2696301