MTX治疗RA副作用相关SNP的Meta分析及其与寒热证型相关性研究

发布时间：2020-06-07 11:40

【摘要】：研究背景:类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性全身性自身免疫性疾病。目前RA的发病机制尚不清楚,且其病情迁延不愈。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)以其效果好,价格低,服用次数少等优点,位居目前治疗RA的一线用药。然而30%左右的RA患者服用MTX后会出现副作用,为MTX治疗RA带来局限性与不可控性。目前尚没有明确的方法解决此问题。近几年来,随着基因组学及精准医学的不断发展,越来越多的研究报导,单个核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)与MTX治疗RA的疗效及副作用相关。该类基因多态性与MTX的代谢产物、转运蛋白及药物作用靶点等相关,但不同地区、不同人群中,基因多态性与MTX治疗RA的疗效及副作用关系不完全一致。虽然该类研究存在争议,但是随着药物基因组学不断进步,该类研究仍有望服务临床。此外,有研究报导MTX治疗RA的疗效及副作用存在个体差异,差异可能与RA患者的中医寒热证型相关。中医对“痹症”患者采取辨证论治的方法,不同患者的证型不同,所以治疗方法也不尽相同,这与现代医学的个体化治疗有一定的相似性。第一部分:甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎副作用相关基因多态性的Meta分析及验证研究目的:通过更新Meta分析,确定与MTX治疗RA导致副作用具有相关性的SNP位点,并进一步通过中国汉族人群的回顾性队列研究,验证Meta分析的结果。研究方法:检索截至2017年12月,PubMed数据库和Embase数据库中SNP与MTX治疗RA导致副作用的文献研究,进行更新Meta分析,以进一步评估确定与MTX治疗RA导致的副作用具有相关性的SNP位点。两名研究人员严格按照纳入与排除标准,检索符合纳入标准的文献资料,如遇争议文献,需反复确定后决定是否纳入,最终从上述电子数据库中检索了862篇文献。排除重复、筛选标题和摘要以及阅读全文后,收录文献共计39篇。对入组SNP进行前等位基因模型、显性基因模型、隐性基因模型、共显性基因模型和纯合基因模型五种模型的分析。并通过纳入的162例服用MTX治疗的RA患者进行回顾性队列研究,以验证上述Meta分析的结果。实验通过PCR和一代测序技术分析确定SNP基因分型。实验结果通过卡方和fisher卡方进行分析。研究结果:在东亚RA患者中,MTX相关副作用与MTHFR677CT(rs1801133)基因多态性相关,在欧洲RA患者中,MTX相关副作用与ATIC347CG(rs2372536),RFC-180GA(rs1051266)和ABCB13435CT(rs1045642)多态性具有相关性。然而回顾性队列研究中并未发现MTX相关副作用与MTHFR677CT(rs1801133),ATIC347CG(rs2372536)和ABCB1 3435CT(rs1045642)多态性之间存在相关性,但在中国汉族RA患者中MTX副作用与RFC-180GA(rs1051266)的多态性存在相关性。结论:Meta分析结果表明,在东亚RA患者中,MTX相关副作用与MTHFR677CT(rs1801133)基因多态性相关,在欧洲RA患者中,MTX相关副作用与ATIC347CG.(rs2372536),RFC-180GA(rs1051266)和ABCB13435CT(rs1045642)多态性具有相关性。但中国汉族RA患者的回顾性队列研究验证时,仅发现MTX副作用与RFC-180GA(rs1051266)的多态性存在相关性。第二部分:甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎副作用相关基因多态性与寒热证型相关性研究研究目的:探讨 MTHFR 677CT(rs1801133),ATIC 347CG(rs2372536),RFC-1 80GA(rs1051266)和ABCB13435CT(rs1045642)多态性在RA患者中医寒热证型的分布情况及其与MTX治疗RA导致副作用的相关性。研究方法:通过110例已确定寒证或热证的RA患者,进行回顾性队列研究。通过卡方检验,探究第一部分Meta分析确定的4个SNP位点:MTHFR677CT(rs1801133)、ATIC 347CG(rs2372536)、RFC-180GA(rs1051266)及ABCB13435CT(rs1045642)在RA患者寒热证分布的相关性;探究在寒证或热证RA患者中,基因多态性与MTX治疗RA副作用的相关性。采用聚合酶链反应扩增(PCR)和一代测序的方法读取SNP基因型。通过回访,体格检查等确定RA患者的副作用情况。研究结果:回顾性队列研究表明,ATIC347CG(rs2372536)、RFC-180GA(rs1051266)及ABCB1 3435CT(rs1045642)基因多态性的分布与RA患者寒证或热证间均不存在相关性。但在中国RA热证患者中MTHFR 677CT(rs1801133)多态性与MTX导致的副作用相关,与寒证不相关。因此,中医RA患者的寒热证型和MTHFR基因多态性间的相关性或可指导临床MTX的使用,减少或避免MTX的副作用,但该结论仍需要更大规模的样本做进一步的研究进行验证。结论:中国热证RA患者中,MTHFR677CT(rs1801133)多态性与MTX治疗RA导致的副作用相关,在寒证RA患者中不相关。ATIC347CG(rs2372536)、RFC-180GA(rs1051266)及ABCB13435CT(rs1045642)在中国RA患者寒证或热证中均不具有相关性。
【图文】：

副作用,森林图,等位基因,模型

尸＝邋０．５９１；纯合基因模型：ＯＲ邋＝邋０．６９５，９５％ＣＩ：邋０．４４６－１．０８３，邋Ｐ邋＝邋０．１０７）。此外，在五种模逡逑型中均未观察到研究间异质性（表２）。逡逑相比之下，在欧洲人群中（１６１例出现副作用，４５７例未出现副作用），ＡＴＩＣ邋３４７Ｃ逡逑＞邋Ｇ邋（ｒｓ２３７２５３６）多态性与前等位基因模型中（ＯＲ邋＝邋０．７５６，９５％ＣＩ邋：邋０．５７５－０．９９５，尸＝逡逑０．０４６）（图邋４）和显性模型（ＯＲ邋＝邋０．６７９，９５％ＣＩ：邋０．４６８－０．９８５，邋Ｐ邋＝邋０．０４１）（图邋５）中存在逡逑副作用相关，但隐性模型中（0Ｒ＝邋１．３６，逦９５％ＣＩ：邋０．７４４－２．４８７，尸＝０．３〗８），共显性模逡逑型（ＯＲ＝邋１．３１８，９５％ＣＩ：邋０．９１２－１．９０３，尸＝邋０．１４１）和纯合基因模型（ＯＲ邋＝邋０．６２３，９５％ＣＩ：逡逑０．３３０－１．］７６，户＝０．］４４）中则无。在东亚人群中未观察到显著相关性（前等位基因模型：逡逑ＯＲ＝］．］４，９５％ＣＩ：邋０．７１３－１．８２３，尸＝０．５８３；显性模型：ＯＲ＝ｌ．］４２，，９５％ＣＩ：邋０．６５４－１．９９７，逡逑尸＝０．６４邋；隐性模型：ＯＲ邋＝邋０．７８］，９５％ＣＩ：邋０．２３３－２．６２３，尸＝０．６８９；共显性模型：ＯＲ邋＝邋０．９１８，９５ＣＬ邋０．５１３－１．６４２，尸＝０．７７３；纯合模型：ＯＲ＝邋１．３２６，９５％ＣＩ：逦０．３９５－４．４５４，尸＝０．６４８）（表逡逑２）。逡逑％逡逑

副作用,多态性,模型

间相关性的森林图逡逑对于ＲＦＣ－ｌ８０Ｇ＞邋Ａ邋（ｒｓｌ０５ｌ２６６）多态性，在Ｍｅｔａ分析中包括１２项研究（９０６例逡逑呈现副作用，１２７８例未发生副作用）。在总体人群中，ＲＦＣ－ｌ８０Ｇ＞邋Ａ邋（ｒｓｌ０５ｌ２６６）多逡逑态性与副作用不存在相关性（前等位基因模型：ＯＲ邋＝邋０．９３９，９５％ＣＩ：邋０．７６３－１．１５５，尸＝逡逑０．５５１；显性模型：ＯＲ＝１．０４６，９５％ＣＩ：邋０．５６６－１．９３４，Ｐ邋＝邋０．８８６；隐性模型：０Ｒ＝１．００６，９５％逡逑ＣＩ：邋０．５０５－２．００８，尸＝邋０．９８６；共显性模型：ＯＲ邋＝邋０．９６８，９５％ＣＩ：邋０．４７２－１．９８３，尸＝邋０．９２９；纯逡逑合基因模型：0Ｒ邋＝邋0．７５７，９５％ＣＩ：邋０．４６８－１．２２４，尸＝邋０．２５６）。此外，在所有五个模型中均逡逑未观察到显著的研究间异质性（表２）。逡逑然而，在欧洲人群中（５０３例出现副作用，８６５未出现副作用），显性模型中ＲＦＣ－１逡逑８０Ｇ＞邋Ａ邋（ｒｓ］０５１２６６）多态性与副作用存在相关性（ＯＲ邋＝邋１．３５２，９５％ＣＩ：邋１．０３９－１．７６０，逡逑Ｐ邋＝邋０．０２５）（图邋６）。但前等位基因模型（ＯＲ＝ｌ．］２４，９５％ＣＩ：邋０．９３６－１．３５１，尸＝邋０．２１），隐逡逑性模型（ＯＲ邋＝邋０．８４７，９５％ＣＩ：邋０．６０７－１．１８１，Ｐ＝０．３２７）显性模型（ＯＲ邋＝邋０．９０２，９５％ＣＩ：邋０．６９８－逡逑
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R593.22

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