FoxO1介导黄藤酒治疗类风湿关节炎的实验研究

发布时间：2020-07-15 07:35

【摘要】：背景与目的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫性疾病,目前认为该病的发病与遗传、环境等多种因素相关,以对称性、多关节炎为主要临床表现,可引起关节畸形而致残,而滑膜炎症与血管翳的形成是其基本病理改变。目前,类风湿性关节炎作为世界性疑难病症之一,严重威胁着人类健康,是社会经济及医疗卫生系统健康发展的一大阻力。因此,探索RA的发生机制及治疗的有效策略是我国当代生物学家、医药学家的重要任务之一。然而,该病发生的具体机制尚未明确,临床上尚无理想的特效药。西药治疗多以控制病情症状为主,且药物多以单基因为靶点作为治疗观念,因此,面对RA复杂的致病机理,临床发现疾病的控制并不令人满意。中医中药在类风湿关节炎的治疗上历史久远,在辩证论治的基础上不断地丰富了用药经验,具有多靶点干预的特色优势。尤其是我国在国际上率先将黄藤(又名雷公藤)应用于临床,疗效确切,被认为是治疗RA最为肯定的单味中药。中医认为酒为百药之长,有通络祛风、增强药效的功用。基于此,洪湖市中医医院在多年临床应用雷公藤的基础上研制了中成药黄藤酒,作为雷公藤全根制剂临床治疗RA效果较佳。由于RA的致病机理尚未明确,也无明确黄藤酒的作用机制,限制了黄藤酒作为临床用药的进一步推广。因此,进一步探讨黄藤酒的药理分子作用机制,阐明其作用的基因靶点,有助于我们更好的了解其药性特征,同时为找到新的治疗RA的生物靶点及新药开发提供实验依据及理论基础。方法采用牛Ⅱ型胶原免疫诱导法建立胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型,观察黄藤酒对Ⅱ型胶原诱导性关节炎大鼠的抗炎作用。第14d评估造模情况,以不同剂量的成药黄藤酒溶液干预造模成功的CIA大鼠,观测各组CIA大鼠一般情况、体重增长情况、足趾肿胀度、关节炎指数及滑膜组织病理学的表现,并结合酶联免疫吸附法(ELISA)测定CIA大鼠血清中炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的含量,免疫组化法测定CIA大鼠膝关节滑膜组织核转录因子κB(NF-kB)、叉头状转录因子1(FoxO1)与其磷酸化的表达水平。结果通过实验研究发现,正常组大鼠活动、饮食正常,毛色光亮,无退毛现象。CIA大鼠模型组有明显的脱毛现象,精神状态差,饮食量减少,体重减轻,关节出现红肿,行动减慢,甚至逐渐出现四肢关节僵直,并以爬行状活动为主。黄藤酒各剂量组与模型组比较,黄藤酒各剂量组给药7d后一般情况均优于模型组;对CIA大鼠足趾肿胀度、关节炎指数评分等方面均有明显缓解作用(P0.05,P0.01);黄藤酒可以明显减少膝关节滑膜组织中炎性细胞浸润的程度;也可以明显下调血清中IL-1β、TNF-α和IL-6的表达水平,并抑制NF-κB基因的形成,提高FoxO1的表达,并抑制其磷酸化的形成(P0.05,P0.01)。结论黄藤酒可以有效改善胶原诱导性关节炎大鼠滑膜炎性浸润及关节炎症状,其机制可能是通过抑制NF-κB及促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6的形成,改善FoxO1及其磷酸化表达状态有关。其治疗RA的机制可能与干预PI3K-PKB-NF-κB信号通路,下调促炎细胞因子的表达有关
【学位授予单位】：长江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R593.22
【图文】：

第 2 章 黄藤酒抗类风湿性关节炎的作用10图2-1 黄藤酒对各组大鼠体重的影响Figure 2-1 Effect of daemonorops margaritae vinum on body weight of rats in eachgroup2.3.2 对足趾肿胀的影响2.3.2.1 对原发足的影响从造模前一天（即第0d）足容积排水法记录足趾肿胀情况开始，每7d记录一次，直到给药结束的第42d。加强免疫后（即第14d）各组大鼠原发足与正常组比较均出现明显肿胀（P＜0.01），提示造模成功。酒基组与模型组比较未见明显异常（P＞0.05）；与模型组比较，给药7d后甲氨蝶呤组、黄藤酒高、中剂量组对足趾肿胀均有明显改善（P＜0.01或P＜0.05）；雷公藤多苷组第28d后对足趾肿胀也有明显改善（P＜0.01）；组间比较发现黄藤酒高、中剂量组效果优于甲氨蝶呤组与雷公藤多苷组（P＜0.05），见表2-2；末次给药后各组大鼠原发足肿胀情况见图2-2。

各组大鼠末次给药后原发足肿胀情况

或P＜0.05）。黄藤酒高、中剂量组效果优于甲氨蝶呤组、雷公藤多苷组及黄藤酒低剂量组（P＜0.01或P＜0.05），见表2-3，末次给药后各组大鼠继发足肿胀情况见图2-3。表2-3 黄藤酒对CIA大鼠继发足足趾肿胀的影响Table 2-3 Effect of daemonorops margaritae vinum on secondary toe swelling in CIA rats组别 14d（ml） 21d（ml） 28d（ml） 35d（ml） 42d（ml）对照组 1.06± 0.13 1.08 ± 0.15 1.15±0.17 1.20±0.17 1.28±0.13模型组 2.16±0.342）3.44 ± 0.342）3.16±0.322）2.89±0.342）2.59±0.202）酒基组 2.23±0.322）3.40 ± 0.282）3.03±0.272）2.76±0.232）2.51±0.182）黄藤酒低剂量组 2.26±0.292）3.19±0.312）2.83±0.272）3）2.55±0.262）3）2.29±0.242）3）黄藤酒中剂量组 2.21± 0.302）2.90 ± 0.322）4）2.51±0.222）4）2.18±0.172）4）1.95±0.162）4）黄藤酒高剂量组 2.19±0.422）2.91±0.292）4）2.59±0.222）4）2.16±0.182）4）1.91±0.202）4）甲氨蝶呤组 2.18 ±0.502）3.93±0.402）3）2.64±0.302）4）2.31±0.232）4）2.13±0.232）4）雷公藤多苷组 2.20 ±0.272）3.02 ±0.352）3）2.71±0.292）3）2.40±0.232）4）2.21±0.222）4）注：与对照组比较1）P＜0.05，2）P<0.01；与模型组比较，3）P< 0.05

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本文编号：2756185