MST1激酶在肥大细胞介导的过敏反应中作用

发布时间：2020-10-26 19:36

　　 肥大细胞来源于骨髓中的造血祖细胞,然后迁移到外周组织并最终分化和成熟。肥大细胞主要定植于与外部环境接触的组织,如皮肤、胃肠道和呼吸道等。肥大细胞广泛参与血管生成,伤口愈合和对病原体的防御过程,并且在血脑屏障功能维持和免疫耐受中发挥重要作用。此外,肥大细胞的主要参与超敏反应和过敏反应的启动和调节。作为过敏反应的主要效应细胞,肥大细胞分泌各种化学介质,包括组胺、细胞因子和趋化因子,并分泌新合成的花生四烯酸和各种蛋白质,引起信号级联反应,导致过敏反应和过敏性疾病的发生发展。蛋白激酶通过调节细胞内信号转导关键分子磷酸化水平参与体内的多种生理病理。蛋白激酶信号的失调直接或间接导致多种人类疾病的产生。MST蛋白激酶尤其是MST1/2广泛参与免疫调节。MST1富含于免疫器官,包括胸腺,脾脏和淋巴结等。MST1通过磷酸化和激活转录因子FOX01/3来保护幼稚T细胞免受氧化应激损伤,调节幼稚T细胞的增殖。然而,MST1激酶在过敏反应中的作用尚未研究。本研课题研究MST1激酶在肥大细胞介导的过敏反应的调节作用。临床样本研究显示,哮喘患者外周血中MST1 mRNA水平高于健康和康复个体,并且IgE-BSA(FcεRI活化)可增加小鼠骨髓来源的肥大细胞(BMMCs)表达的MST1 mRNA水平。MST1在骨髓来源的肥大细胞(BMMCs)中缺失,增加FcεRI活化引起的组胺、炎性因子和趋化因子的释放。并且MST1在RBL-2H3细胞系中敲低,也增强细胞因子和趋化因子表达,说明MST1负向调控肥大细胞介导的过敏反应。进一步动物实验显示,与野生型小鼠相比,MST1在小鼠体内全敲或骨髓细胞敲除增强FcεRI活化介导的过敏反应。实验结果表明MST1参与肥大细胞信号转导和功能的调节,可能为过敏性疾病的治疗提供新的靶点。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R593.1
【文章目录】：
Acknowledgement
中文摘要
Abstract
Abbreviations
1 Introduction
2 Material and method
    2.1 Material
    2.2 Method
3 Results
    3.1 MST1 expression is significantly increased in asthma patients and FcεRI activatedBMMCs
        3.1.1 Bone marrow derived mast cells highly express MST1
        3.1.2 MST1 expression is significantly increased in asthma patients
        3.1.3 MST1 expression is significantly increased in FcεRI-activated mouse BMMCs
    3.2 MST1 does not affect IL3 dependent mast cell development
    3.3 MST1 negatively regulates FcεRI-mediated production of cytokines and chemokinesin BMMCS
    3.4 MST1 silencing can negatively regulate FcεRI-mediated production of cytokines andchemokines in RBL-2H3 cells
    3.5 MST1 deficiency increases FcεRI-mediated degranulation in BMMCS
    3.6 MST1 deficieney promotes FcεRI-mediated allergic reaction
        3.6.1 MST1 deficiency aggravates passive systemic anaphylaxis（PSA）in vivo in MST1KO mice
        3.6.2 Aggravated IgE-mediated allergic response in bone marrow cells deficient micereconstituted with MST1 KOBMMCs
    3.7 FcεRI-mediated cell signalling in MST1 KO BMMCs
4 Summary
5 Discussion
References
Review
    References

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本文编号：2857435