抗MDA5抗体阳性的特发性炎性肌病的临床研究

发布时间：2020-11-09 11:20

　　 目的:1、通过对比抗黑色素瘤分化相关基因5阳性(MDA5+)与抗体阴性(MDA5-)组,以及抗氨基酰tRNA合成酶抗体阳性(ASA+)的多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)患者的临床特点及实验室指标,探讨MDA5+的PM/DM患者的临床及实验室检查特点;2、通过病例随访研究,探索影响特发性炎性肌病(IIM)患者预后的危险因素。方法:1、回顾性收集2002年1月至2016年11月在我院住院并有完整病例资料及肌炎自身抗体结果的PM/DM患者共744例,通过电子病历系统采集人口学信息、临床特征、实验室检查及肺HRCT信息,依据是抗体类型分为MDA5+组、MDA5-组,后者又分出ASA+亚组,比较各组间临床特点和辅助检查的差异。2、将490例有随访数据的患者按生存情况分为死亡组和存活组,分析影响PM/DM生存率的危险因素。结果:1、与MDA5-组相比,MDA5+组患者出现全身非特异性症状(发热、体重下降)、典型皮肤受累(向阳疹、Gottron疹、V字疹、披肩征、技工手、皮肤溃疡)、关节痛、肺间质病变(ILD)以及快速进展的肺间质病变(RPILD)的比例均显著增高,而合并肿瘤、其他自身免疫性疾病、肌无力以及吞咽困难的比例则显著减低。2、与ASA+组患者相比,抗MDA5+组患者出现体重下降、典型皮肤受累(光过敏、向阳疹、Gottron疹、V形疹、披肩征、皮肤溃疡)、关节痛以及RPILD的比例均显著增高,而合并肿瘤、其他自身免疫性疾病的比例则显著减低。3、MDA5+组的累积生存率显著低于MDA5-组及ASA+组,前者1年、5年及总体累积生存率分别为74%,59%、59%,MDA5-组1年、5年及总体累积生存率分别为92%,86%、70%(p0.001);ASA+组1年、5年及总体累积生存率分别为96%、91%和70%(p0.001)。Cox回归分析提示MDA5抗体阳性,合并肿瘤、吞咽困难,血清谷草转氨酶(AST)、血沉(ESR)升高是PM/DM预后不良的独立危险因素。结论:MDA5+患者主要的临床特点是皮疹典型、肺部受累严重而肌肉病变相对轻微,与ASA+组在临床表现及预后方面都显著不同;MDA5抗体阳性、合并肿瘤、吞咽困难以及高水平AST、ESR的患者预后较差,应当严密随访,制定个体化用药方案。目的:1、探索抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体阳性的皮肌炎(DM)患者发生快速进展型肺间质病变(RPILD)的危险因素2、探索影响MDA5抗体阳性的皮肌炎预后的因素。方法:1、收集2010年1月至2017年12月在我院风湿免疫科住院的95例MDA5抗体阳性的DM患者的病例资料,通过电子病历系统采集人口学信息、临床特征、实验室检查及肺高分辨CT(HRCT)信息,依据肺间质病变是否快速进展分为RPILD组和非RPILD组,应用logistic回归分析RPILD可能的危险因素;2、比较治疗前后不同转归患者的血清铁蛋白(FET)水平,探索FET在疗效评估方面的价值;3、通过病例随访研究,探索MDA5抗体阳性的DM患者6个月内死亡的危险因素。结果:共入组MDA5抗体阳性的DM患者95例,其中RPILD组40例(42.1%),非RPILD组55例(57.9%)。两组在性别分布、DM所占比例、皮肤和肌肉的临床表现方面无显著差异。RPILD组发病年龄较非RPILD组偏大(51.1±9.2 vs 44.7±11.4岁,p=0.004),体重减轻的发生率也较非RPILD组高(57.5%vs 27.3%,p=0.003),前者血清FET[835.9(504.6,1567.8)vs289.0(118.3,833.7)ng/ml]、血沉(ESR)[32.0(20.0,52.0)vs14.0(9.0,31.0)mm/h]、C反应蛋白(CRP)[0.7(0.4,2.1)vs0.5(0.1,0.8)mg/dl]均较后者显著升高,而外周血CD3+T细胞计数则显著低于后者[446.5(332.3,676.0)vs659.0(503.5,1109.0)个/ul]。治疗前后对比发现血清FET水平和肺部病变转归平行[1042.8(704.4,2245.5)vs499.6(252.3,848.8)mg/dl,p=0.015],而ESR、CRP在治疗前后无显著变化。Logistic回归分析发现发病年龄晚、体重减轻、FET和ESR升高是RPILD发生的独立危险因素;多因素cox回归发现合并感染、FET升高的RPILD患者6个月内死亡风险著增加,FET高于1230ng/ml的患者6个月累积生存率显著低于FET低于1230ng/ml的患者(分别为43%和68%)(p=0.025)。结论:发病年龄晚、体重减轻以及FET、ESR升高是MDA5抗体阳性的DM患者发生RPILD的危险因素,应严密监测病情;合并感染及高水平FET的RPILD患者6个月内死亡风险增加,应在除外感染的前提下积极强化治疗。目的:1、通过回顾性分析MDA5抗体阳性的皮肌炎(DM)患者临床特点及实验室指标,了解DM相关快速进展型肺间质病变(RPILD)的临床及血清学特点;2、通过上述患者随访研究,探索血清几丁质酶3样蛋白1(YKL-40)和基质金属蛋白酶7(MMP-7)在MDA5抗体阳性的皮肌炎相关快速进展型肺间质病变诊断及预后评估中的价值。方法:1、回顾性收集2003年8月至2017年12月在我院住院的并有完整病例资料及血清标本的MDA5抗体阳性的DM患者共105例,并纳入经性别、年龄匹配的健康体检人群44例做为对照组。通过电子病历系统采集人口学信息、临床特征、实验室检查、肺功能及肺HRCT信息,依据是否出现RPILD分为RPILD组和非RPILD组,采用单因素分析比较两组间临床特点和辅助检查及YKL-40、MMP-7水平的差异。2、将21例有治疗后1个月的血清的患者依据肺部病变转归分为好转/稳定组和恶化组,比较治疗前后血清YKL-40水平的变化。3、依据6个月生存情况将患者分为死亡组和存活组,分析影响MDA5阳性DM-RPILD6个月生存率的危险因素。结果:共入组105例MDA5抗体阳性皮肌炎患者,其中41例发生RPILD(39.0%).病例组血清YKL-40[48.75(27.30,89.23)vs 14.94(10.49,22.22)ng/ml,P0.0001]及MMP-7水平显著高于健康对照[3.76(2.54 5.32)vs 2.90(2.46,4.43)ng/ml,P=0.042]。RPILD组血清YKL-40水平显著高于不伴RPILD组[80.3(28.7,107.7)vs 42.4(26.6,73.1)ng/ml,p=0.011]而MMP-7水平在2组间无显著差异[3.41(2.39,5.24)vs4.06(2.59,5.48),p=0.508].治疗1月后,病情恶化组YKL-40水平较基线值显著升高[25.4(17.7,40.4)vs 43.6(32.3,76.1)ng/ml p=0.031],而稳定/好转组YKL-40水平显著下降[73.2(25.8,118.3)vs 26.7(13.0,63.6)ng/ml,p=0.007]。高水平的血清铁蛋白和YKL-40以及外周血CD3+T细胞计数减少和不良预后独立相关。Kaplan–Meier生存分析显示血清YKL-4080 ng/ml的患者6个月累积生存率显著低于YKL-40≤80 ng/ml组[(67%vs 89%,p0.01)].结论:在MDA5抗体阳性的皮肌炎患者中,高水平YKL-40提示RPILD发生高风险,且和ILD严重程度及不良预后相关,对于YKL-4080 ng/ml的患者需严密监测病情积极强化治疗。
【学位单位】：南昌大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R593.2
【部分图文】：

PM/DM 预后的因素。单因素分析提示发病年龄晚、病程相对较短，伴随发热、体重减轻、肿瘤、皮肤溃疡、吞咽困难等临床症状，实验室检查提示 MDA5 抗体阳性，ALT、AST、IgA、ESR、CRP 水平升高，以及血补体 C3 下降等均是PM/DM 患者死亡的危险因素；将单因素分析提示有意义的指标纳入多因素 cox回归分析发现，MDA5 抗体阳性、病程相对较短，合并肿瘤、吞咽困难，血清AST、ESR 升高等仍具有统计学差异，可认为是 PM/DM 预后不良的独立危险因素。因治疗方案的高度异质性，本研究仅将是否应用 IVIG 纳入分析，结果提示应用 IVIG 和高死亡风险相关，结合临床，可能临床医生对病情比较危重、死亡风险高的患者倾向于使用 IVIG，不能认为 IVIG 是死亡的危险因素（表 10）。表 9 PM/DM 患者的生存情况组别 总例数 死亡 1 年生存率 5 年生存率 累积生存率MDA5+ 64 16（25.0%） 74% 59% 59%MDA5- 426 58（13.6%） 92% 86% 70%ASA+ 100 10(10%) 96% 91% 70%

图 1、（A）FET 判断 RPILD 患者 6 个月是否死亡的 ROC 曲线；（B）FET＞1230ng/ml 组和FET≤1230ng/ml 组 RPILD 患者 Kaplan-Meier 生存曲线，前者 6 个月累积生存率显著后者。3.讨论本研究发现发病年龄晚，有发热、体重减轻以及 FET 和 ESR 水平升高是MDA5 抗体阳性的 DM 患者发生 RPILD 的危险因素，且血清 FET 水平和肺部病

第三部分血清 YKL-40、MMP-7 在 MDA5 抗体阳性的 DM 相关 RPILD 诊断及预后评估中的价值2.2 血清 YKL-40 与 MMP-72.2.1 基线水平血清 YKL-40 与 MMP-72.2.1.1YKL-40：我们比较了 MDA5 抗体阳性患者与健康对照组血清 YKL-40水平。病例组与对照组在年龄(47.5±11.4 vs 45.6±12.1 岁)和性别（女性比例 61.9%vs 59.1%）比例上无显著差异。与对照组相比，病例组血清 YKL-40 水平显著升高[48.75（27.30, 89.23）vs 14.94（10.49, 22.22） ng/ml ，P < 0.0001]。亚组分析发现，RPILD 组血清 YKL-40 水平显著高于非 RPILD 组[80.3(28.7,107.7) vs 42.4（26.6，73.1）ng/ml, p=0.011 ] ( 图 1).
【参考文献】

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1 彭清林;细胞因子TWEAK及BAFF在多发性肌炎和皮肌炎发病中的作用[D];北京协和医学院;2015年

本文编号：2876348