多发性硬化症全基因组关联数据的深入分析和利用

发布时间：2017-11-02 03:29

  本文关键词：多发性硬化症全基因组关联数据的深入分析和利用

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【摘要】：多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病,严重危害公众健康。作为一种典型的复杂疾病,MS由遗传和环境共同调控,但遗传仍是MS的主要决定因素,其遗传度高达50%。。研究显示目前全基因组关联(GWA)数据中的常见变异可以解释30%的M S易感性(约80%的遗传度),即GWA数据中蕴含了绝大多数MS易感基因的遗传信息。然而,已发现的遗传变异数量有限,致病风险效应小,能解释遗传度的比例小,并且致病机理和生物功能未知,严重限制了MS分子遗传机制的进一步研究。针对GWA研究目前的现状和问题,本论文在现有GWA数据和研究结果基础上,深度发掘现有数据中的遗传信息,进一步开展MS遗传定位和致病机制研究。具体内容包括两部分:1)应用以基因为单元的高效关联统计方法深入分析现有GWA数据集,定位新的MS易感基因,发现缺失遗传度中的遗传因子;2)集成m RNA、蛋白质等水平下的多个功能注释数据库信息,定位功能关联并探讨其作用机制,为进一步功能实验奠定基础。研究目的本研究旨在定位新的MS易感基因(第一部分)和功能关联并探讨其作用机制(第二部分)。研究方法研究方法分为两个部分。第一部分,应用公开免费的数据库中基于单核苷酸多态性(SNPs)的GWA研究结果,在931个家系的发现研究样本,978个病例与883个对照的重复样本中进行以基因为单元的GWA研究(Gene-based GWAS),并对发现的易感基因进行差异表达、蛋白-蛋白交互作用以及基因功能注释聚类分析;第二部分首先下载表型基因型数据库(Phe Gen I)中MS的关联结果,对其进行表达数量性状位点(e QTLs)分析寻找具有e QTLs效应的SNPs及其靶向基因。然后对e QTLs SNPs进行功能预测,对e QTLs靶向基因进行表达差异和功能注释聚类分析。研究结果第一部分Gene-based GWAS鉴定出20个新的MS易感基因(P1.40×10 4),其中16个新易感基因被重复验证和/或者差异表达分析支持。整合分析强烈支持五个基因MOG、CCHCR1、HLA-DMA、HCG22和BRD2与MS的关联性;第二部分e QTL分析发现45个SNPs顺式作用于19个MS相关的基因。其中,15个e QTL SNPs很有可能位于转录因子结合区,14个e QTL靶向基因在MS病例和对照的相关细胞系中有显著性差异表达。结合基因和SNPs功能预测结果发现,6个SNPs(rs3095329,rs9469220/rs2647046,rs11154801,rs1062158和rs7194)可能通过转录因子(TF)介导的转录调控来影响各自的e QTL靶向基因表达水平,即TUBB、HLA-DQB1、AHI1、NDFIP1和HLA-DRA的m RNA表达水平,而rs7194可能同时通过has-mi R-6507-3p引起转录后调控,与TF共同影响HLA-DRA的表达。结论本论文研究发现了20个新的MS易感基因,整合分析加强了MOG、CCHCR1、HLA-DMA、HCG22和BRD2与MS的关联性;定位了6个MS的功能关联,并详细阐述了其作用机制可能是通过转录因子或micro RNA介导调控基因表达。本研究极大地丰富了MS的研究成果,研究结果不仅为进一步的功能实验提供了研究内容和研究方向,也为MS的分子遗传病因提供了线索。
【关键词】：多发性硬化症 以基因为单元的全基因组关联分析 基因表达 表达数量性状位点 功能关联
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R744.51
【目录】：

• 中文摘要4-6
• abstract6-11
• 前言11-20
• 第一部分 以基因为单元的全基因组关联分析鉴定新的MS易感基因20-33
• 样本与方法21-24
• 一、样本21
• 二、KGG软件介绍21-22
• 三、以基因为单元的全基因组关联分析22
• 四、MS易感基因的差异表达分析22-23
• 五、蛋白-蛋白交互作用（PPI）分析23
• 六、功能注释聚类分析23-24
• 结果24-30
• 一、Gene-based GWAS结果24-26
• 二、MS新易感基因差异表达分析结果26-28
• 三、PPI分析结果28-29
• 四、功能注释聚类分析结果29-30
• 讨论30-32
• 结论32-33
• 第二部分 MS易感位点的功能关联及作用机制研究33-47
• 材料与方法34-36
• 一、MS相关的SNP和基因的获取34
• 二、表达数量性状位点（eQTL）分析34-35
• 三、eQTL SNPs的功能预测35-36
• 四、eQTL靶向基因的差异表达分析36
• 五、功能注释聚类分析36
• 结果36-42
• 一、MS相关的SNP和基因36-37
• 二、eQTL分析结果37
• 三、eQTL SNPs功能预测结果37-40
• 四、eQTL靶向基因的差异表达分析结果40-42
• 讨论42-46
• 结论46-47
• 参考文献47-60
• 缩写词和中英文对照60-62
• 攻读学位期间公开发表的论文62-63
• 附表63-97
• 致谢97-98

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 马建军,徐予明,徐军,连亚军,西村公孝,齐田孝彦;亚洲型和西方型多发性硬化髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白微卫星等位基因多态性的比较[J];郑州大学学报(医学版);2003年04期

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本文编号：1129818