脑电分析技术在帕金森病并发认知功能损害及无认知损害者早期诊断的应用研究

发布时间：2018-07-20 10:26

【摘要】：背景及目的：认知功能损害是帕金森病(Parkinson's disease,PD)最常见、重要的非运动症状之一,可在疾病的早期,甚至运动症状之前出现,致残度高,严重影响了患者的生活质量。常规的脑电分析技术虽然已被广泛应用于认知障碍疾病(包括阿尔茨海默病及路易体痴呆等)的诊断中,但在早期诊断PD认知功能损害,特别是轻度认知障碍的患者上的应用不多,且不理想,这可能与传统的脑电分析技术的不敏感性以及PD认知损害发病隐匿、发病机制复杂有关。定量脑电图(QEEG)分析技术利用数学和计算机技术将原始的EEG转化为量化数据,与传统用阅图分析脑电的方法相比,克服了后者的肉眼分析和主观性影响,同时转换后可以更突出某些目测时难以发现的特征,更能客观化及量化EEG的评估。其可分析不同频段脑波在不同脑区的分布特点、出现规律,以及这些频段能量的情况。依据美国神经病学会对QEEG的应用共识,QEEG是常规脑电图报告的有效辅助部分,尤其是对于早期的认知损害。目前与PD认知功能相关的定量脑电研究较少,尤其是PD轻度认知障碍者,且仅限于对全脑电活动的分析,少有不同部位脑电活动的比较。由于PD的认知障碍表现形式多样,其中以执行功能、注意力、视觉空间能力的障碍最为突出,因此,探讨不同脑区电活动的改变以及这些改变与神经心理学变化特点的相关性尤具意义。动态的随访进展PD患者的脑电改变及认知趋势可帮助寻找预测患者进展认知损害的危险因子。本研究第一部分拟①联合使用常规阅图下进行的GTE量表评分及定量脑电图参数分析清醒、安静状态下PD认知功能损害患者的脑电活动的变化特点,同时对部分患者脑电及认知功能随访跟踪,以探讨脑电改变与认知的相关性。②利用多导睡眠监测结合定量脑电图分析技术,探讨睡眠结构参数及不同睡眠期定量脑电参数的改变与认知功能的相关性。旨在评估脑电分析技术对帕金森病认知功能的应用价值,并探讨PD认知功能改变的不同生理周期脑电活动变化的趋势。此外,有研究表明,无痴呆帕金森病患者脑电图中可见部分非特异性改变,这些改变可能与运动功能相关。因此,我们推测在早期的PD患者可能已出现局部的脑电活动改变,这些改变可能与疾病的严重程度、运动症状等临床特点有关。另外,因左旋多巴类药物(美多芭)控制PD运动症状的突出疗效,目前已被广泛用于PD的诊断及鉴别诊断中,国际最新的PD诊治指南更是提出：把对大剂量左旋多巴治疗反应不明显作为PD诊断的绝对排除标准。左旋多巴类药物改善运动症状的机制不明,可能与减少了皮层内部及其与基底神经节的病态同步化,从而改善了神经的联络功能有关。最近有学者利用脑电分析技术观察到了左旋多巴类药物可明显降低大脑两侧的脑电活动的同步化。因此,为探讨脑电分析技术在PD早期诊断的价值,本研究第二部分拟①为排除认知功能对脑电活动的影响,本部分仅分析了无认知功能损害PD患者脑电改变的特点及其与疾病的严重程度、运动症状的相关性,以寻找早期诊断帕金森病的可能标志物。②探讨美多芭试验与脑电活动的改变的相关性,以初步探讨脑电分析技术在协助判断美多芭药物疗效的可能性。方法：1、清醒、安静状态下脑电活动改变与PD认知功能的相关性研究：我们将常规脑电下的GTE量表评分及定量脑电参数结合,对213名PD患者及50名年龄及性别匹配的健康正常对照者进行了头皮脑电图检查,记录结束后进行常规阅图及GTE评分,并使用定量分析软件输出相应的定量化脑电图数据(包括相对波频段、相干系数、aEEG、alpha变异系数等),同时根据临床症状及神经心理测评的结果,把帕金森病分为认知正常组(PD-NC)、轻度认知障碍组(PD-MCI)、帕金森病性痴呆(PDD)三组。考虑到年龄对脑电图的影响,本研究以年龄为分层因素,分别比较早发性及晚发性PD不同认知功能组常规脑电图改变及定量脑电参数,并探讨了这些变化与认知功能的相关性。同时对部分入组的PD患者进行了随访,分别在不同的时间点对脑电图及认知功能进行了评估,以探讨脑电改变对认知功能损害的预测能力。2、睡眠期,定量脑电参数及睡眠结构指标的改变与认知功能的相关性研究：我们对75例PD患者及49例正常对照组进行了多导睡眠监测,使用定量分析软件输出不同睡眠期中央区及枕区的定量化脑电数据(相干系数及频带能量),同时对各项睡眠指标进行分析,根据临床症状及神经心理测评的结果,把帕金森病病分为认知正常组(PD-NC)、轻度认知障碍组(PD-MCI)、帕金森病性痴呆(PDD)三组。分别比较不同认知功能组之间的定量脑电参数及睡眠结构指标,以探讨二者的相关性。3、无认知功能损害PD患者脑电改变与疾病的严重程度、运动症状的相关性研究：通过神经心理测评,我们筛选了58例无认知功能损害的PD患者及50例正常对照组进行了头皮脑电图检查,并使用定量分析软件输出相应的定量化脑电图数据(包括相对波频段、相干系数、aEEG等),以年龄分层,对PD患者及对照组的定量脑电参数进行比较,并探讨这些参数与运动症状评分、疾病严重程度的相关性。4、美多芭试验与脑电活动的改变的相关性研究：我们入组了12例未接受过左旋多巴类药物治疗的PD患者及7例对照者,分别在服用美多芭前及服用美多芭1.5小时后予运动症状评分及脑电图评估,比较前后脑电的变化情况及与运动症状的相关性。结果：1、在探讨清醒、安静状态下脑电活动改变与PD认知功能的相关性研究中：①根据认知评估的结果,对临床资料分析后,我们发现：纳入的213例PD患者中,PD-NC占23.8%,PD-MCI占64.9%,PDD组占11.3%；以50岁的发病年龄分层,大于50岁发病者为晚发性PD,共151例,小于50岁发病者为早发性PD,共62例。在晚发性PD中,PD-MCI占64.9%,PDD占11.3%。在改良H-Y分级上,PD-NC组、PD-MCI组、PDD组分级逐渐增高,具统计学意义(P0.05)。另外,PDD在受教育程度上较PD-NC组及PD-MCI组患者低,具统计学差异(P0.05)。在早发性PD中,PD-MCI占54.8%,稍低晚发性PD并发MCI的发病率,但PDD的发生率较低,仅为3.2%。另PD-MCI组发病时间较PD-NC组晚(P0.05)。②对不同认知功能组的常规脑电结果分析,我们发现：无论是早发还是晚发性PD, 在GTE总分及2个分项评分(包括背景波频率、弥漫性慢波)上,PD-NC组、PD-MCI组、PDD组依次得分逐渐增高,具有统计学意义(P0.05)。其中,背景波频段可降至theta频段；弥漫性慢波主要为间歇性theta波或/并散发性delta波的改变。在背景波反应性得分上,晚发性PDD组较PD-NC组、PD-MCI组、对照组高,具有统计学意义,背景波在睁眼反应呈部分抑制。③对不同认知功能组的定量脑电结果分析,我们发现：在晚发性PD中,与PD-NC组比较,PDD组及PD-MCI组在双侧枕区、双侧额区、左侧顶区、左侧后颞区、双侧中央区导联位置记录到的theta相对波频段明显增高,具有统计学差异(P0.05)；在早发性PD中,与正常对照组比较,PDD组及PD-MCI组在双侧枕、双侧顶区、双侧后颞区、左侧中央区、左侧额区记录到的beta相对波频段明显下降,具有统计学差异(P0.05),但PD-MCI与PD-NC组间无统计学差异(P0.05)。另在PD-NC组、PD-MCI组患者中颞区导联位置记录到的theta及beta频段及额区的beta的相干系数较正常对照组增高,但PD-NC与PD-MCI两组间无统计学差异。④为探讨PD临床特点及脑电变化与认知功能损害的相关性,另考虑到GTE量表评分与定量脑电图指标的密切关系,在晚发性PD中,我们采用Logistic逐步回归法,把患者性别、年龄、病程、疾病严重程度、受教育程度分别和GTE量表及前面研究结果发现有意义的定量脑电图指标(双侧枕区、双侧额区、左侧顶区、左侧后颞区、双侧中央区导联所记录的theta相对波频段)纳入回归分析,结果发现：GTE量表总分及额区的theta相对波频段与PD认知障碍相关。⑤对30例PD患者脑电活动改变趋势与认知功能的相关性研究结果并未发现二者存在明显的相关性。2、在探讨睡眠期,定量脑电参数及睡眠结构指标的改变与认知功能的相关性研究中,我们发现：PD-MCI组较正常对照组更易并发快动眼睡眠障碍,具有统计学意义(P0.05),但与PD-NC组比较无明显差异(P0.05)。其余睡眠指标(包括睡眠效率、总睡眠时间,睡眠效率,睡眠潜伏期,N1、N2、N3各期所占百分比等)在PD-MCI组、PD-NC组及正常对照组间均无统计学差异。另本研究还比较了PD-MCI组、PD-NC组及正常对照组睡眠期(包括NREM期的N2期及REM)脑电数据(仅分析了枕区及中央区)进行了定量分析,分析指标包括各频段的相干系数及频带能量,结果均未见明显统计学差异(P0.05)。3、在探讨无认知功能损害PD患者脑电改变与疾病的严重程度、运动症状的相关性研究中,我们发现：常规脑电图下,与正常对照比较,早发性PD无认知功能损害的PD组GTE总分及弥漫性慢波的评分明显增高具有统计学意义(P0.05),其中,40.9%PD及5%正常对照可见间歇性theta波或／并散发性delta波；定量脑电分析下,与正常对组比较,PD组在双侧枕、双侧顶区、双侧后颞区、左侧中央区、左侧额区记录到的beta相对波频段明显下降,具有统计学差异(P0.05),另中颞区及额区的beta频段相干性明显增高(P0.05)。在控制性别和年龄后,我们采用偏相关分析方法发现左侧额区及右侧后颞区的beta相对波频段与改良H-Y分级相关(P0.05)。晚发性PD则无以上改变趋势。4、在探讨美多芭试验与脑电活动的改变的相关性研究中,基于前面部分的研究结果,我们分别在美多芭试验前、后评估了PD患者中存在部分脑区的theta和beta相对波频段及相干系数的变化情况。结果显示：与非PD组(均为PD综合征或叠加综合征患者)比较,PD组服用美多芭1.5后UPDRS-Ⅲ评分明显改善,具统计学意义(P0.05),但两组间以上定量脑电参数变化无明显统计学差异。结论：1、本研究以年龄为分层因素,首次分析了早发性及晚发性PD的常规脑电及定量脑电指标(GTE量表、相对波频段、相干系数、振幅脑电图、alpha变异系数等参数)的特点,并探讨了不同脑区电活动改变与早期PD认知功能损害的相关性：本研究国内领先利用定量脑电的优势结合常规脑电图技术,分别观察清醒期及睡眠期两种不同的生理周期脑电活动的相关参数,建立脑电分析技术在PD并发认知功能损害及无认知损害者早期诊断的评估体系,为PD认知功能损害的早期诊断提供了一种新的评估角度和手段；本研究涵盖了PD不同认知功能人群(包括PD-NC、PD-MCI、PDD)的数据,其中六成为PD-MCI,更利于研究不同认知功能人群,尤其是PD-MCI群体的临床及脑电特点,为进一步应用脑电分析技术早期诊断PD认知功能损害患者奠定了基础。2、分析不同年龄段发病的PD临床特点,本研究证实①早发性PD伴发痴呆率发生率较晚发性PD明显低,并发MCI的发生率稍低于后者。②在晚发性PD中认知功能损害与疾病严重程度相关。此外,接受教育程度低者倾向易患PDD。③在早发性PD中,发病年龄偏晚者较易并发认知损害。3、通过使用GTE量表对常规脑电图进行评分,本研究证实：无论早发性或晚发性PD,与无认知功能损害的PD患者及正常年龄段人群比较,PD-MCI组和PDD组的常规脑电图下更易出现以下改变①背景波频率减慢(可减慢至theta频段)②弥漫性慢波(多表现为间歇性theta波或／并散发性delta波的改变)③背景节律反应性减弱的特点,其中①背景波频率减慢②弥漫性慢波增多尤为突出,且这些改变随着认知功能损害的恶化而加剧。4、结合定量脑电分析及常规脑电图技术,本研究证实晚发性PD中,PDD及PD-MCI患者均可出现局部脑区的theta相对波频段增多,这些波及的脑区分布较弥散,主要为与认知功能相关的脑区。其中额区的theta相对波频段增多尤其与PD认知功能损害相关,联合GTE量表将有利于PD认知损害者的早期诊断。但早发性PD此改变倾向不明显,可能与本部分患者样本量较少有关。5、本研究虽然证实PD-MCI患者比正常健康人群更倾向于并发快动眼睡眠障碍,但尚不能明确快动眼睡眠障碍与认知功能相关,需进一步的大样本研究探讨。6、本研究应用了常规脑电图分析技术联合定量脑电图分析方法,首次分析了无并发认知损害的PD患者脑电特点及其与临床症状的相关性,证实：早发性PD中,无认知功能损害者较同年龄段的正常人更倾向于出现弥漫性慢波的改变(主要为间歇性theta波或／并散发性delta波),同时局部脑区存在beta相对波频段明显下降,且影响的脑区相对较弥散,波及范围包括双侧枕、双侧顶区、双侧后颞区、左侧中央区、左侧额区。另中颞区及额区的beta频段相干性明显增高。其中,右侧后颞区及左侧额区的beta相对波频段下降与病情严重相关。但在晚发性PD中无以上改变趋势,提示早发性PD与晚发性PD病程中脑电改变特点存在异质性。7、本研究国内首次初步探讨了应用脑电分析技术判断PD对美多芭试验反应的可能性,旨在为PD早期诊断寻找新的评估角度及技术手段,发现：PD组较非PD组在运动症状上明显改善,但二者定量脑电指标并无明显差异。因本部分研究每组纳入的例数较少,且缺乏正常对照组,仅选择了病例对照组,导致检验效能大大下降,故尚需进一步设计的大样本、设计良好研究去探讨脑电分析技术在协助判断美多芭药物疗效的可能性。8、头皮脑电描记技术可用于晚发性PD并发认知损害及早发性PD无认知损害者早期诊断及病情评估,有望成为PD早期诊断的生物标志物。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R742.5;R741.044

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