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基于多组学数据挖掘胶质母细胞瘤的功能模块

发布时间:2019-03-03 10:04
【摘要】:胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是一种在成年人中常见的原发脑瘤,平均的生存期为12-15月。GBM相关的多组学研究揭示了GBM具有分子异常(DNA突变、拷贝数改变和miRNA功能异常)的广泛复杂性和高度异质性。然而,如何从复杂的癌症多组学数据中识别对GBM发生发展具有选择优势的驱动性分子改变仍然是一个极大的挑战。在本文中,通过整合了匹配的miRNA和mRNA表达谱以及基因本体论(Gene Oncology,GO)功能注释信息和蛋白质互作网络来识别GBM相关的功能异常的miRNA-mRNA调控模块,并分别从GBM群体,亚型和个体水平发现了共同的、亚型特异的和个性化的miRNA-mRNA调控模块,刻画了miRNA在GBM不同层面的协同机制。基于多个层面因素(如DNA拷贝数、DNA甲基化、转录因子和miRNA)都能够影响基因表达,我们提出了一个系统的算法CMDD(Core Modules Driving Dysregulation in cancer),进一步整合匹配的DNA突变谱、拷贝数变异谱、甲基化谱、基因和mRNA表达谱以及miRNA和转录因子调控网络和蛋白质互作网络,通过构建遗传改变(拷贝数改变和突变)诱导的失调网络来识别GBM相关的功能一致的核心模块。GBM癌症个体之间的遗传改变的高度异质性促使我们刻画癌症个体的个体化发病机制。基于“驱动型的遗传改变通过调控一些关键通路上的基因表达参与癌症个体的发病机制”的假设,通过整合DNA拷贝数、基因表达谱和生物学通路的拓扑结构信息,我们进一步提出了IndividualizedPath算法来识别GBM个体中的遗传改变和它们影响的风险通路。将我们提出的三个方法分别应用到GBM相关数据集。将识别功能失调的miRNA-mRNA调控模块方法应用到GBM群体样本,识别出了5共同的功能异常的miRNA-mRNA调控模块,其中有三个模块与GBM的预后相关,并且比模块中单独的miRNA或基因呈现更好地预后效果。不同GBM亚型共享相同的功能失调miRNA的协同调控机制,同时有些亚型也具有亚型特异的功能失调模块。此外,我们还识别了不同GBM个体中的个性化功能异常的miRNA-mRNA调控模块,表明不同GBM病人具有显著个体差异。通过与其他方法比较,该方法不仅能够识别miRNA在GBM中的动态调控,同时也能挖掘出它们协同调控的具体功能。通过进一步整合多维组学数据,利用CMDD算法识别了一个由遗传改变基因组成的GBM相关的核心模块,该模块包含17个基因,其中7个是已知的GBM相关的基因。同时,该模块的遗传改变显著地与GBM较短的生存相关。根据模块的遗传改变模式将模块中的基因分成两个基因集合,发现一个基因集合能够直接参与胶质瘤通路而另外一个基因集合通过它们的失调基因间接地参与胶质瘤通路。这两组基因集合对胶质母细胞瘤的预后都有贡献,也有助于GBM亚型分类。为了刻画GBM癌症个体的个体化发病机制,我们利用IndividualizedPath方法,在252个GBM个体中识别出394基因-通路对。在不同组的GBM样本中,不同的遗传改变以互斥的方式影响相同的风险通路。基因-通路关系全景图显示EGFR对GBM发病风险的贡献度最大,在同一个癌症个体中能够同时影响多个癌症相关的通路。具有EGFR-通路对的GBM样本呈现显著差的预后。同时,该方法能够识别一些稀有拷贝数改变,这些变异虽然频率较低但一些GBM个体中对大量的癌症相关通路具有很大的影响。总之,本文基于整合多维基因组学数据提出三个方法来GBM相关的功能模块:基于miRNA和mRNA双重表达谱识别GBM相关的功能异常的miRNA-mRNA调控模块;通过进一步整合匹配的DNA突变谱、拷贝数变异谱、甲基化谱、基因和mRNA表达谱提出一个系统的方法CMDD,识别GBM相关的功能一致的核心模块;基于整合GBM个体的DNA拷贝数和基因表达谱,提出了IndividualizedPath方法,识别GBM个性化的遗传改变和它们影响的风险通路。我们的方法不仅能够识别在GBM中发挥驱动性作用的分子改变,并且能够刻画这些分子改变在GBM发生发展中的动态机制。这些分子改变和它们的动态机制形成了GBM的核心功能模块,有助于加深对GBM复杂疾病机理的理解。同时,我们的方法也为刻画个性化的发病机制提供了可能,有助于开发GBM个体的个性化治疗。
[Abstract]:......
【学位授予单位】:哈尔滨医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R739.41

【参考文献】

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1 ;MicroRNAs in neural cell development and brain diseases[J];Science China(Life Sciences);2011年12期



本文编号:2433597

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