遗传性共济失调的临床特征分析和遗传鉴定研究

发布时间：2020-04-07 02:47

【摘要】：目的:拟通过对遗传性共济失调患病家系进行临床特征分析和分子遗传学检测,明确致病基因型与表型之间的关系,为未显病的家庭成员确定发病风险,为患病家庭成员提供遗传优生咨询,帮助患病家庭成员正确认识和应对遗传病,预防和阻止疾病向后代传递,进而从根本上提高人口素质,为治疗手段和治疗药物的发展提供必要的理论依据。方法:选取2014年就诊于我院门诊且有明确常染色体显性遗传家族史的共济失调患者及其家族成员为研究对象,充分收集临床资料,采集血液标本进行常规实验室检查以及分子遗传学检查。同时,对该家系进行定期随访,观察临床表型变化情况。分子遗传学检测依据表型与基因型符合程度降序进行,当基因型能够解释表型时停止进行分子遗传学鉴定。根据不同机制造成的遗传性共济失调采用相应的检测方法,必要时采取筛查方式以求确定分子遗传致病机制。临床表型记录方法主要记录共济失调症状及非共济失调症状及体征;基因型检测方法基于全外显子组测序、单核苷酸多态性微阵列分析及片段分析。结果:1.临床特征:通过临床资料收集以及系谱图绘制,确定该家系为常染色体显性遗传。该家系中所有患病个体最突出的临床表现为小脑性共济失调,并伴有其他小脑性症状,比如小脑性语言以及小脑性震颤;通过对先证者进行头部磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)检查明确小脑性萎缩;临床资料分析进一步证实该家系为临床证实的常染色体显性遗传性共济失调。同时对所有参与研究的个体进行常规血液样本实验室检查未发现明显异常。通过临床调查及随访发现,该家系患者的起病年龄近44岁,无明显核苷酸异常扩增不稳定性导致的临床早现特征。两年后随访发现,部分患病个体症状已经恶化(先证者除外),以及出现了新的患病个体。同时对先证者2年后随访的MRI发现,T2像桥脑部可见“十字面包”征,与多系统萎缩的核磁表现类似。据目前文献报道SCAs亚型有SCA1,SCA2,SCA3,SCA7,SCA8,SCA23及SCA34。2.分子遗传学特征:该家系为常染色体显性遗传,临床符合脊髓小脑性共济失调的诊断标准。通过全外显子组测序、单核苷酸多态性微阵列分析及经特异性内切酶处理的片段分析得出该基因亚型为SCA1。SCA1为CAG异常重复扩增型SCAs,典型SCA1可因CAG扩增长度传代延长,导致遗传早现。本家系患病个体遗传早现不明显,一对父子间存在基于基因水平的CAG延长。在SCA1中,非CAT中断的CAG片段长度是决定是否形成多聚谷氨酸复合物以及毒性大小的关键,CAG片段长度同时也影响了疾病表型的完全表达,干扰了由表型资料综合引导分子检测方法的策略。结论:该家系为常染色体显性遗传性共济失调,通过分子遗传学检测,为SCA1型。SCAs临床及分子遗传学异质性大,完整资料收集有益于选择分子检测手段CAT中断与否对CAG核苷酸重复扩增型的SCA1诊断意义重大。正确准确检测CAG重复扩增长度是诊断SCA1的关键。CAG长度可能影响疾病的表性差异性表达。
【图文】：

遗传性共济失调家系系谱图

家族患病个体发病年龄
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R744.7

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9 李传v，

本文编号：2617344