硫化氢在大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的保护作用及机制研究

发布时间：2020-05-15 05:33

【摘要】：研究背景:动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是一种神经外科常见的急危重症,具有较高死亡率和致残率。aSAH发生后最初的72小时被定义为早期脑损伤(early brain injury,EBI),是导致aSAH患者致死致残的主要因素之一。EBI是多种因素共同作用的复杂病理生理过程,其中包括脑灌注压下降、血脑屏障破坏、离子失衡、氧化应激和细胞凋亡等病理生理反应。在诸多复杂机制中,细胞凋亡是导致aSAH预后不良的关键因素之一。近年来大量研究表明,Hippo信号通路在调控细胞凋亡、生长及增殖等功能中扮演了重要的角色。哺乳动物STE20相关激酶1(mammalian STE20-like kinase 1,MST1)是Hippo信号通路的核心元件,能够通过caspase依赖和caspase非依赖等多种途径诱导细胞凋亡,可能在EBI中发挥重要作用。硫化氢(Hydrogen Sulfide,H2S)是一种脂溶性气体信号传导分子,由神经元细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞产生,能在细胞膜上迅速扩散并发挥作用。在脑缺血性卒中动物模型的研究中已经证实,HbS具有保护血脑屏障,抑制细胞凋亡,减少脑水肿,改善神经系统功能的作用。然而,H2S在aSAH中的作用及机制尚不明确。因此,本研究旨在探讨H2S在大鼠SAH后是否通过抑制MST1发挥其抑制神经元凋亡的作用,并进一步探究其中的信号通路。同时,评估NaHS作为H2S外源性供体在治疗aSAH中的临床转化价值。材料与方法:本研究采用颈内动脉血管内穿刺技术建立大鼠aSAH模型。术后1小时采用腹腔注射NaHS升高脑内H2S含量。采用脑室注射Chelerythrine激活MST1转化为MST1剪切体(cleaved-MST1,cl-MST1)。通过aSAH出血评分、改良的Garcia评分、错步实验和粘附性实验来评估大鼠aSAH后的神经功能。采用干湿重法评估aSAH模型及H2S治疗后脑水肿情况。采用Western blot技术测定MST1、cl-MST1、B 淋巴细胞瘤-2 基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2 相关 X 蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)和半胱天冬酶-3(cl-caspase 3)等相关蛋白的表达。采用免疫荧光技术检测MST1蛋白在脑内表达情况及神经元凋亡情况。结果:脑内MST1蛋白主要表达在神经元细胞质中,而未见其在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。aSAH后MST1的表达显著降低,在24小时达到最低水平,随后其表达量逐渐回升。外源性NaHS治疗增加了脑内HaS含量,抑制神经元内MST1激活为cl-MST1,从而降低促凋亡相关蛋白(Bax和cl-caspase 3)的表达,抑制神经元凋亡,缓解aSAH后的神经功能障碍。Chelerythrine能有效促进神经元MST1激活,从而阻断了 NaHS的神经保护作用,并增加了 Bax和cl-caspase 3的表达水平。此外,aSAH发生6小时后予以NaHS治疗也能显著降低神经元凋亡,促进aSAH后神经功能恢复。结论:外源性NaHS治疗能够显著升高脑内H2S含量,抑制MST1介导的神经元凋亡,减轻aSAH后脑水肿,改善神经功能。延迟给予外源性NaHS治疗仍具有神经保护作用。H2S也许能为缓解aSAH后EBI提供一种有效的治疗方法。
【图文】：

浙江大学博士学位论文逦正文引言逡逑Ｈ２Ｓ作为一种活性氧自由基清除剂，可能通过抑制ＲＯＳ过量表达，，抑制促凋亡逡逑蛋白ＭＳＴ１活性从而减轻细胞凋亡，推测Ｈ２Ｓ的抗凋亡作用可能通过抑制逡逑Ｒ０Ｓ－ＭＳＴ１途径而发挥作用。逡逑因此，本实验推测ＳＡＨ后，ＲＯＳ激活促凋亡蛋白激酶ＭＳＴ］是诱发细胞凋逡逑亡的途径之一，Ｈ２Ｓ能够通过抑制Ｒ０Ｓ－ＭＳＴ１通路减缓ＳＡＨ后神经元的凋亡。逡逑

图１．３．１邋ＳＡＨ出血评分
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R743.35

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