肌张力障碍的遗传学及基因型-表型相关性研究

发布时间：2020-05-17 08:47

【摘要】：第一部分 肌张力障碍患者的基因突变谱及基因型-表型相关性研究背景:肌张力障碍(Dystonia)是由持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和/或姿势,具有高度临床异质性和遗传异质性。目前中国人群肌张力障碍患者的基因突变谱尚不明确,其相应临床表型研究较少。目的和方法:利用高通量测序技术,对2015年9月-2017年12月就诊于北京协和医院的93例肌张力障碍患者进行基因突变检测,采用Sanger测序进行验证,探索肌张力障碍患者的基因突变谱及基因型-表型相关性。结果:本研究对93例肌张力障碍患者进行了高通量测序,男性患者51例,女性患者42例,男女性别比为1.21:1,平均起病年龄为25.1±14.0岁(2-59岁)。93例患者中,41例(41/93,44.1%)为局灶性肌张力障碍,28例(28/93,30.1%)为节段性肌张力障碍,3例(3/93,3.2%)为多灶性肌张力障碍,21例(21/93,22.6%)为全身性肌张力障碍。本研究在29例(29/93,31.2%)肌张力障碍患者中检测到肌张力障碍相关致病基因突变,其中10例(10/93,10.8%)患者携带TORlA基因突变,3例(3/93,3.2%)患者携带THAP1基因突变,5例(5/93,5.4%)患者携带GCH1基因突变,2例(2/93,2.2%)患者携带TH基因纯合突变/复合杂合突变,2例(2/93,2.2%)患者携带SGCE基因突变,3例(3/93,3.2%)患者携带ATPlA3基因突变,2例(2/93,2.2%)患者携带ANO3基因突变,2例患者(2/93,2.2%)携带GANL基因突变。依据ACMG指南,结合患者临床表型、家系验证结果,对29例患者携带的突变进行分类,其中14例(14/93,15.1%)患者考虑为致病突变,7例(7/93,7.5%)患者为可能致病突变,8例(8/93,8.6%)患者携带突变为意义未明突变。结论:本研究中肌张力障碍患者最常见的致病基因为TORlA,其次为GCH1和THAP1。基因型-表型相关性与既往报道基本一致,部分基因表型具有异质性。第二部分 中国DYT-TORlA肌张力障碍的基因型及表型分析目的:描绘分析中国人群DYT-TORlA肌张力障碍的基因型及表型特点。方法:回顾性分析本中心2009年-2017年TORlA基因筛查阳性患者的基因突变特点和临床资料,同时在Pubmed、CNKI、万方数据库中检索中国人群肌张力障碍患者TORlA基因的筛查研究,纳入TORlA基因阳性的患者,综合分析临床特征(起病年龄、起病部位、临床分型)及遗传学特征。结果:本中心共32例患者TORlA基因突变阳性,文献回顾发现14例TORlA基因异常的患者,其中临床资料较详细的有9例患者。41例患者中39例患者携带TORlA基因经典突变c.907_909delGAG(p.Glu303del),2例患者携带其他突变类型(c.*302TA,c.354dupT)。将TORlA基因阳性的患者分为GAGdel组和非GAGdel组。GAGdel组39例患者平均起病年龄为14.5±8.5(4-41)岁。从起病部位上,以肢体起病最常见,其中上肢起病者15例(12/39,38.5%),下肢起病者12例(12/39,30.8%),颈部起病者与躯干起病者相当,均有6例(6/39,15.4%)患者,无颅段起病者。从症状分布上,最常见的是全身性肌张力障碍(24/39,61.5%),其次为节段性肌张力障碍(11/39,28.2%),多灶性肌张力障碍和局灶性肌张力障碍各2例(2/39,5.1%)。非GAGdel组两例患者起病年龄分别为24岁和45岁,起病部位分别为颈部和眼睑,前者表现为合并眼睑痉挛和痉挛性斜颈的节段性肌张力障碍,后者表现为局限于眼睑痉挛的局灶性肌张力障碍。结论:中国人群DYT-TORlA患者在基因型上基本均携带TORlA基因的经典突变p.Glu303del,极少数患者携带其他突变类型;在表型上具有同西方人群相似的临床特点,包括多为早发起病、以肢体起病多见、主要表现为全身性肌张力障碍和节段性肌张力障碍。
【图文】：

陆非近亲婚配家系，其中男性患者５１例，女性患者４２例，男女性别比为１．２１：１。逡逑就诊时平均年龄为３０．３邋±邋１３．１岁（５－６１岁），平均起病年龄为２５．１邋±邋１４．０岁（２－５９逡逑岁），各起病年龄段分布如图１Ａ所示。根据２０１３年肌张力障碍新的分类标准［１］，逡逑９３例患者中，４１例（４１／９３，邋４４．１％）为局灶性肌张力障碍，２８例（２８／９３，邋３０．１％）逡逑为节段性肌张力障碍，３例（３／９３，邋３．２％）为多灶性肌张力障碍，２１例（２１／９３，逡逑２２．６％）为全身性肌张力障碍（图１Ｂ）。大多数患者（７８／９３，邋８３．９％）表现为单逡逑纯性肌张力障碍，１５例（１５／９３，邋１６．１％）患者合并其他表现，包括肌阵挛（６／１５）、逡逑球部症状（包括构音障碍）（７／１５）、舞蹈症（１／１５）、轻度认知功能下降（１／１５）和帕逡逑金森病症状（１／１５）。具有明确家族史的患者有４例。逡逑３0１邋Ａ逦Ｂ逡逑＃■邋Ｆｏｃａｌ逡逑□邋Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ逡逑口邋Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ逡逑ＣＺ３邋Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ逡逑。Ｗ，，，逡逑起病年龄逡逑图１：邋Ａ示肌张力障碍患者起病年龄；Ｂ示肌张力障碍患者症状分型逡逑２．高通量测序逡逑２．１高通量测序质量逡逑所有样本的平均测序深度（ｍｅａｎ邋ｄｅｐｔｈ）为１６７．８邋±２４．３Ｘ，即每个碱基可经逡逑过平均邋１６７．８邋±２４．３邋次的测序，３0ｘ平均覆盖度（ｍｅａｎ邋ｃｏｖｅｒａｇｅ）为邋９６．９邋±０．５0／0，逡逑即所有基因的外显子和相邻内含子区域碱基

２．２．１变异总体情况逡逑本研究在２９例（２９／９３，邋３１．２％）肌张力障碍患者中检测到肌张力障碍相关逡逑致病基因异常突变（图２），其中１０例（１０／９３，邋１０．８％）患者携带ＴＯＲＬ４基因突逡逑变，３例（３／９３，３．２％）患者携带７７ｉ４Ｐｉ基因突变，５例（５／９３，５．４％）患者携逡逑带基因突变，２例（２／９３，邋２．２％）患者携带７７／基因纯合突变／复合杂合突逡逑变，２例（２／９３，２．２％）患者携带＊ＳＧＣ五基因突变，３例（３／９３，３．２％）患者携逡逑带基因突变，，２例（２／９３，２．２％）患者携带基因突变，２例患者逡逑（２／９３，２．２％）携带ＧＡＶＩ基因突变。所检３０个异常突变（共２２种）分布于８逡逑种基因中，包括逦１０邋个（１０／３０，邋３３．３％），邋７７／ＡＰ７邋３邋个（３／３０，１０．０％），逡逑ＧＣ扣邋５邋个（５／３０，邋１６．７％），７７＾３邋个（３／３０，邋１０．０％），邋ＳＧＣ五２邋个（２／３０，６．７％），逡逑ＡＴＰ１Ａ３邋３逦（３／３０
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R746

【参考文献】

相关期刊论文 前3条

1 马俊;范思远;柳青;万新华;;快发病性肌张力障碍-帕金森综合征一例[J];中华神经科杂志;2017年12期

2 罗洋;唐北沙;郭纪锋;;ATP1A3基因与快发病性肌张力障碍-帕金森综合征和儿童交替性偏瘫[J];中华神经科杂志;2016年11期

3 王琳;马凌燕;杨英麦;万新华;;18例经基因确诊的DYT1型肌张力障碍临床特点分析[J];中国神经免疫学和神经病学杂志;2014年05期

本文编号：2668248