HIV蛋白酶抑制剂在颈动脉导丝损伤内膜增生中机制探讨

发布时间：2020-10-10 02:08

　　 研究背景：介入损伤后再狭窄是临床常见问题,影响心脑血管疾病的长期疗效,因此有必要需要新的工具新的靶点来解决该临床困扰。HIV蛋白酶抑制剂Saquinavir (SQV)作为第一代批准的抗艾滋病药物,近年来在临床上发现它在肿瘤领域以及对抗急性炎症反应中的新作用,最近的研究表明它对肺动脉高压以及平滑肌增殖通路同样具有好的疗效。血管内膜新生是一个慢性炎症反应过程,平滑肌细胞,内皮细胞和巨噬细胞相互作用,增殖的平滑肌细胞、浸润的巨噬细胞及细胞外基质沉积构成新生内膜的主要成分。前期数据(未发表)表示Saquinavir在体外对于半胱氨酸蛋白酶V (Cathepsin V)有特异性抑制作用,人体Cathepsin V与小鼠Cathepsin L具有高度同源性。因此我们提出假说Saquinavir通过部分抑制Cathepsin L以及炎症反应来抑制内膜增生。 研究方法：根据药物半衰期,术前3天术后28天每天予以saquinavir (2.5mg/kg)和Ritonavir (0.0625mg/kg)腹腔注射,第28天取颈总动脉,H-E染色,计算内中膜比值评估内膜增生程度。运用qRT-PCR技术检测SQV干预后早期(6h)颈动脉局部各炎症因子变化水平。通过免疫荧光,蛋白活性及mRNA检测颈动脉损伤后Cathepsin L的变化以及SQV干预是否对其产生影响。通过基因敲除及腺病毒局部转染等技术确定Cathepsin L在颈动脉内膜增生中的作用。体外实验检测炎症刺激对内皮和平滑肌的影响,以及SQV能否抑制炎症引起的细胞行为改变。 研究结果：SQV/RTV作用可显著抑制颈动脉内膜增生,抑制颈动脉局部平滑肌含量以及巨噬细胞浸润。颈动脉导丝损伤后可引起局部Cathepsin L活性,蛋白表达及mRNA水平显著升高。SQV可以抑制局部Cathepsin L活性,蛋白表达以及mRNA水平的升高。颈动脉导丝损伤6h可诱导IL-6, TLR-4, HMGb1, CCR2mRNA表达水平的升高,这些升高可被SQV干预显著抑制。 研究结论：研究结果说明SQV/RTV治疗可显著抑制内膜新生,其作用机制可能部分通过对Cathepsin L的抑制作用,同时对炎症反应的抑制也参与到该过程中。
【学位单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2014
【中图分类】：R743
【部分图文】：

小鼠领动脉导丝损伤及颈动脉结扎模型示意图

图1-2. H-E染色显示内膜增生程度，以内中膜比值表示。A: C57BL/6小鼠28天内膜增程度。图B从左至右未损伤侧颂动脉：损伤侧28天未结扎颈总动脉：导丝损伤+颈总脉结扎。N=20, *P<0. 001

图3-1 SQV抑制了早期炎症因子的变化，图柱从左至右依次为DMSO组手术损伤后6h, DMSO组对照侧血管，SQV干预组手术损伤后6h，SQV干预组对照侧血管

【共引文献】

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本文编号：2834559