氯吡格雷代谢相关的基因多态性与脑梗死患者的血小板反应性和缺血性事件的关联研究

发布时间：2020-10-26 20:13

　　 目的:探讨氯吡格雷吸收和代谢过程中相关的编码P糖蛋白相关的ABCB1基因和编码羧酸酯酶 CES1A2基因以及编码P450酶家族CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5基因的多态性对中国东南沿海地区汉族急性缺血性脑卒中患者服用硫酸氢氯吡格雷反应性和临床血管性不良事件的影响。方法:前瞻性连续纳入于2012年02月至2014年02月期间在南京军区南京总医院神经内科住院的并接受氯吡格雷抗栓治疗的急性脑梗死患者。入院时记录患者的人口学特征,病史和合并用药情况并登记于南京卒中注册登记系统。次日清晨患者空腹时抽取外周肘静脉血,检测血生化、凝血功能等指标并留全血保存在-800℃冰箱用于基因检测。入院后连续服用硫酸氢氯吡格雷5天后,抽取外周静脉血用血栓弹力图仪测定患者的血小板聚集功能。所有患者的基因型通过改良的多重连接酶检测反应确定,并进行重复验证。利用单因素方差分析和多因素线性回归来探讨血小板抑制率和基因多态性关系。患者入组后,基于南京卒中注册登记系统进行跟踪随访,通过门诊或电话随访等方式在患者出院后3个月进行第1次随访,详细记录患者服药情况,终点事件的发生以及发生时间,后在患者出院后半年、一年、二年时再次进行电话或门诊随访。随访时记录患者随访期内主要终点事件(缺血性卒中复发、血管性死亡和急性心肌梗死)的发生情况,利用Kaplan-Meier生存函数分析基因多态性与主要终点事件的关系,并利用Cox回归分析终点事件的独立危险因素。采用SPSS 22.0统计学软件包对数据进行分析处理,P0.05表示差异有统计学意义,均为双侧检验。结果:2年共入组208例患者,平均年龄是(61.2 ± 10.3)岁,NIHSS评分中位数(四分位数间距)是3(4),男性140例(67.3%),高血压病132例(63.5%),糖尿病77例(37.0%)。携带ABCB1 C3435T基因(TT)型患者血小板抑制率(42.7%±13.8%)较 CT 型(53.1%± 21.2%)和 CC 型(58.1%± 21.1%)降低(P= 0.006);携带CES1A2 A(-816)C基因(CC)型患者血小板抑制率(30.3%± 12.2%)较AC型(54.7%± 26.7%)和 AA 型(55.0 ± 23.0%)明显降低(P = 0.021);携带CYP2C19快代谢型基因的患者的血小板抑制率(59.3%± 23.2%)较中间代谢型(51.8%± 25.4%)和慢代谢型(44.5%± 22.6%)患者高(P = 0.015);CYPA3P5(rs776746)CC型、CT型和TT型血小板抑制率分别是53.7%± 25.2%、53.6%±24.1%和56.4%± 24.4%,但三组间的差异无统计学意义。ABCB1 T(-620)C不同等位基因之间血小板抑制率的差异无统计学意义。CYPA3P4(rs35599367)位点仅1例患者发生基因突变。多元线性回归分析显示ABCB1 C3435T、CYP2C19和CES1A2 A(-816)C基因多态性与血小板抑制率独立相关。排除改变抗栓方案和失访患者后,共有191例患者进行了生存分析。Kaplan-Meier生存分析表明CES1A2 A(-816)C和CYP2C19基因多态性与主要终点事件发生相关(P = 0.023和P= 0.028),Cox多因素分析也表明 CES1A2A(-816)C和CYP2C19多态性是主要终点事件的独立危险因素(HR = 3.536,95%CI:1.049-11.915,P=0.042;HR=2.907,95%CI:1.095-7.718,P = 0.032),此外年龄也是主要终点事件独立危险因素(HR= 1.050,95%CI:1.009-1.094;P = 0.021)。CYPA3P5(rs776746)、CYPA3P4(rs35599367)、ABCB1 C3435T 和 ABCB1 T(-620)C 基因多态性与临床主要终点事件无明显关联。结论:携带CES1A2 A(-816)C和CYP2C19突变基因的急性脑梗死患者,氯吡格雷药效降低和临床血管性不良事件的风险增高。ABCB1T(-620)C、CYPA3P5(rs776746)和CYPA3P4(rs35599367)基因多态性与氯吡格雷反应性差异无关。
【学位单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R743.3
【部分图文】：

就随之改变，自由悬针在旋转过程中由于切割磁力线而产生电流，通过传感器??将电流记录下来并经电脑软件处理后形成的血栓弹力图曲线［１７＿１８］。（血栓弹力??图仪及原理如下图１）??Ｗ??／Ｔｏｒｓｉｏｎ?ｗｉｒｅ??■?６０??＿?；??二／Ｐｉｎ??Ｉｆｆｌ＇?，３６ｍｌｗｈｏｌｅｂｌｏｏｃ??Ｊ?Ｉ?？：｜?Ｉ：?Ｈｅａｔｉｎｇ?ｅｌｅｍｅｎｔ，」：！办。＿??ｓｅｎｓｏｒ?ｋｏｎｔｒｏｌｌｅｒ??，?／?＼??Ｍ??图１－１．血栓弹力图仪及原理简图??（Ｆｉｇ?１－１．?Ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ?ａｎａｌｙｚｅｒ?ａｎｄ?ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ?ｄｉａｇｒａｍ）??（二）ｉＭＬＤＲＴＭ多重ＳＮＰ分型原理：??１８??

就随之改变，自由悬针在旋转过程中由于切割磁力线而产生电流，通过传感器??将电流记录下来并经电脑软件处理后形成的血栓弹力图曲线［１７＿１８］。（血栓弹力??图仪及原理如下图１）??Ｗ??／Ｔｏｒｓｉｏｎ?ｗｉｒｅ??■?６０??＿?；??二／Ｐｉｎ??Ｉｆｆｌ＇?，３６ｍｌｗｈｏｌｅｂｌｏｏｃ??Ｊ?Ｉ?？：｜?Ｉ：?Ｈｅａｔｉｎｇ?ｅｌｅｍｅｎｔ，」：！办。＿??ｓｅｎｓｏｒ?ｋｏｎｔｒｏｌｌｅｒ??，?／?＼??Ｍ??图１－１．血栓弹力图仪及原理简图??（Ｆｉｇ?１－１．?Ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ?ａｎａｌｙｚｅｒ?ａｎｄ?ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ?ｄｉａｇｒａｍ）??（二）ｉＭＬＤＲＴＭ多重ＳＮＰ分型原理：??１８??

２．３．３基因型与临床主要终点事件的关系??按照是否携带失功能等位基因，将ＣＹＰ２Ｃ１９分成两组，两组的随访的无事??件的生存曲线（如图２－２），Ｌｏｇ?ｒａｎｋ检验组间差异有统计学意义（Ｐ＝?０．０２８）。??ＣＥＳ１Ａ２Ａ?（－８１６）?Ｃ隐性模型，即携带ＣＣ等位基因与ＡＡ＋ＡＣ等位基因之间生存??曲线（图２－３），１＾（＾１３业有统计学意义（户＝０．０２３）。对于〇￥？入３？５＜＾７７６７４６）、??ＡＢＣＢ１?Ｃ３４３５Ｔ和ＡＢＣＢ１?Ｔ（－６２０）Ｃ基因无论是按照加性，显性还是隐性模型，??生存曲线的１＾１＆１＾检验均没有统计学意义。０￥？人３？４（巧３５５９９３６７）仅发现１??例患者为突变杂合子，比较两者之间的生存曲线失去意义。??为了校正年龄、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、既往卒中史等因素对主要??终点事件的影响，进行了多因素ＣＯＸ回归分析，结果显示ＣＹＰ２Ｃ１９等位基因??携带者是主要终点事件独立危险因素（ＨＲ２．９０７，９５％ＣＩ：?１．０９５－７．７１８，?Ｐ?＝?０．０３２），??ＣＥＳ１Ａ２Ａ?（－８１６）?Ｃ?（ＣＣ）型也是主要终点事件独立危险因素（ＨＲ３．５３６，（９５％ＣＩ：??１．０４９－１１．９１５
【参考文献】

相关期刊论文 前9条

1 马硝惟;顾智淳;沈珑;陈小颖;王亚楠;李敏;;经皮冠状动脉介入治疗术后患者的氯吡格雷抵抗与药物相关代谢基因多态性的相关性研究[J];中华检验医学杂志;2016年09期

2 孙文珊;李军荣;李永坤;张治中;曹立平;白文;陈季南;刘新峰;徐格林;;对氧磷酶1Q192R和L55M基因多态性与缺血性卒中再发的相关性研究[J];中华神经科杂志;2015年01期

3 彭利;张蓝宁;陈曦;王绪云;李晓琪;傅义程;杨洁;张玉霄;陈韵岱;卢才义;尹彤;;CYP2C19功能缺失性等位基因与老年冠心病患者支架植入术后氯吡格雷抗血小板反应性和疗效的药物基因组学研究[J];中华老年多器官疾病杂志;2014年10期

4 李国标;苏启表;古宏标;朱桂平;张卫;陈燕;刘思敏;张伯彬;;ABCB1基因位点G2677T/A单核苷酸多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究[J];广东药学院学报;2013年05期

5 肖文琦;吴永健;;血栓弹力图法与比浊法在冠心病患者血小板功能检测中的比较[J];中国循环杂志;2013年04期

6 谭洁;刘彦;林琳;赵莹莹;徐海梅;阚静;林松;张娟;邹建军;;经皮冠状动脉介入术后患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究[J];临床心血管病杂志;2013年02期

7 张文婷;陈茂刚;张敏;王启章;徐格林;刘新峰;;缺血性脑卒中复发与相关因素分析[J];中华老年心脑血管病杂志;2012年02期

8 Gergely Feher;Andrea Feher;Gabriella Pusch;Katalin Koltai;Antal Tibold;Beata Gasztonyi;Elod Papp;Laszlo Szapary;Gabor Kesmarky;Kalman Toth;;Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance[J];World Journal of Cardiology;2010年07期

9 韩雅玲;麦晓燕;李毅;张效林;郭亮;闫承慧;;细胞色素P450 3A4 894C>T位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系[J];解放军医学杂志;2008年08期

相关硕士学位论文 前3条

1 陈菲;细胞色素P4502C19*2基因多态性与氯吡格雷抵抗及再发心血管事件的临床研究[D];山西医科大学;2014年

2 孙文竹;氯吡格雷药物基因在缺血性卒中和急性冠脉综合征病人中的观察性研究[D];复旦大学;2013年

3 李海蓬;CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究[D];天津医科大学;2013年

本文编号：2857476