血清同型半胱氨酸水平与癫痫关系的临床研究

发布时间：2017-04-24 11:17

  本文关键词：血清同型半胱氨酸水平与癫痫关系的临床研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景:癫痫是一种严重的脑功能紊乱的慢性神经系统疾病,长期反复的癫痫发作会造成脑组织损害,导致认知障碍,并进一步影响患者的精神心理及社会活动。遗传、感染、脑外伤、脑血管疾病以及颅内占位等多种病因均可引起癫痫发作。随着长程视频脑电图、头颅MRI、PET/CT等检查手段的发展和应用,癫痫的临床诊断及病因探索得到了极大的提高,但病因不明的癫痫患者仍然不在少数。因此,加强癫痫患者病因学诊断才能打破目前抗癫痫治疗仍以对症治疗的局面,力求制定针对病因的抗癫痫方案,从根本上控制癫痫发作,改善患者生活质量。流行病学研究表明,10%-40%的癫痫患者血清同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平高于正常人群。动物研究表明,给小鼠注射Hcy可以诱导或加重癫痫发作;而给予维生素B12或叶酸,降低动物血清Hcy水平后,癫痫发作能够得到控制,因此,血清Hcy水平升高可能与癫痫发生及发作相关。Hcy是一种含硫的非必需氨基酸,它在体内主要经再甲基化及转硫途径进行代谢,代谢过程需要多种酶和B族维生素参与。Hcy中的巯基具有高度活性,在体内产生的多种活性分子可导致氧化应激损伤;既往研究证实血清Hcy水平升高可增加动脉粥样硬化性血管病变的风险。高水平的Hcy具有神经毒性作用,它与癫痫、脑萎缩、认知障碍等多种疾病的发生有关。目前,有研究提出Hcy通过过度激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate recepter,NMDAR)和Ⅰ型谷氨酸代谢型受体(GroupⅠmetabotropic glutamate receptors,m GluRs)促进神经兴奋性损伤,诱导和加重癫痫发作。然而,目前尚无大样本的临床数据证实hcy对癫痫发生及发作的影响,而且抗癫痫药物(antiepileptics,aeds)的应用对血清hcy水平的影响也不明确,因此,探索并揭示血清hcy水平与癫痫发生、发作的关系及其具体致痫机制十分必要。目的:本研究首先将癫痫组患者血清hcy水平与健康对照组及脑血管病对照组进行比较;并通过比较未服aeds及不同药物治疗组间癫痫患者血清hcy水平来探究临床中血清hcy水平升高是否为癫痫的危险因素。此外,通过比较维生素b12干预前后癫痫患者血清hcy水平及发作频率变化,来进一步证实该假说,期待为临床中癫痫的病因诊断及治疗提供帮助。方法:纳入2013年9月-2014年12月于西京医院神经内科门诊及住院的确诊并符合入选标准的癫痫患者613例,将年龄≥19岁的癫痫患者346例归为癫痫组;同期于西京医院神经内科门诊及住院确诊的351例脑梗死患者为脑血管病对照组;342例健康人群为健康对照组。依据具体操作流程采集受试者的人口学和病例资料,以及相关生物学研究指标(生化指标:血清hcy、维生素b12、叶酸水平;基因指标:5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolatereductase,mthfr(c677t,a1298c))进行对比研究。对于部分血清hcy水平较高的癫痫患者给予维生素b12干预治疗,并对干预前后患者血清hcy水平及发作频率变化进行对比分析。结果:本研究总共纳入癫痫患者613例,年龄≥19岁者346例,归为癫痫组;613例患者中男性364例,女性249例;患者中位年龄为20.0岁,中位患病时间6.0年;入组时未服aeds治疗者77例,口服丙戊酸者(valproicacid,vpa)115例,口服拉莫三嗪者(lamotrigine,ltg)67例,口服奥卡西平者(oxcarbazepine,oxc)98例,口服左乙拉西坦者(levetiracetam,lev)27例,口服卡马西平者(carbamazepine,cbz)27例,双药联合治疗者165例,多药联合治疗者19例,其它18例。该研究中健康对照组342例,脑血管病对照组351例。⑴与健康对照组比较,癫痫组血清hcy水平较高,并且有显著的统计学差异(p0.05)。癫痫组与脑血管病对照组相比,血清hcy及维生素b12水平则无明显差别(p0.05)。癫痫组与健康对照组、脑血管病对照组在hcy四个水平(15μmol/l,16-30μmol/l,31-50μmol/l,50μmol/l)的整体分布均不相同;在不同hcy水平的人数分布方面,血清hcy处于较高水平(hcy30.0μmol/l及hcy50.0μmol/l)的癫痫患者所占比例显著高于健康对照组和脑血管病对照组(P0.05)。⑵癫痫患者中未服用抗癫痫药物组、服用单一药物治疗组(不同单一药物治疗组:VPA组、LTG组、OXC组、LEV组、CBZ组)及联合药物治疗组间血清Hcy水平无显著差别(P0.05);未服药组及服用不同AEDs的治疗组间Hcy四个水平(15μmol/L,16-30μmol/L,31-50μmol/L,50μmol/L)的整体分布也无明显差别(P0.05)。⑶Spearman’s相关性分析表明,癫痫患者血清维生素B12(r=-0.347,P0.001)及叶酸(r=-0.382,P0.001)水平均与Hcy水平呈负相关。⑷本研究中行MTHFR C677T检测的癫痫患者157例,行MTHFR A1298C检测者125例。Hcy水平正常组(Hcy≤15μmol/L)与异常组(Hcy15μmol/L)的癫痫患者间,MTHFR(C6777、A1298C)基因型构成均不相同(P0.05);与Hcy水平正常组相比,Hcy水平异常组的癫痫患者C677T的纯合型突变(TT)较多。⑸口服维生素B12干预治疗的癫痫患者中,随访到4周者119例,随访到12周者59例;与治疗前相比,维生素B12干预4周、12周后患者血清Hcy水平均明显降低,并且差异均有统计学意义(P0.05)。⑹本研究中对21例行维生素B12干预治疗的癫痫患者,干预前后的发作频率进行了对比分析。结果显示21例患者中仅有1例癫痫患者维生素B12治疗12周后,发作频率有所增加,其余患者发作频率不变或均有不同程度的减少,前后整体比较差异有统计学意义(P0.05)。结论:本研究中我们发现癫痫组患者血清Hcy水平与脑血管病对照组相当,明显高于健康对照组;AEDs(VPA、LTG、OXC、LEV、CBZ)对癫痫患者血清Hcy水平无明显影响;与既往研究结果类似,本研究也表明MTHFR C677T位点纯合突变与血清Hcy水平升高有关;维生素B12在有效降低癫痫患者血清Hcy水平的同时可以减少患者的癫痫发作。因此,我们推测血清Hcy水平升高可能为癫痫的一个危险因素。对于伴有HHcy的癫痫患者,如果临床中能早期补充维生素B12,那么在降低血清Hcy水平的同时或许对癫痫的治疗以及其它疾病的预防会有帮助。
【关键词】：癫痫 同型半胱氨酸 维生素B12 叶酸 5 10-亚甲基四氢叶酸还原酶
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R742.1
【目录】：

• 缩略语表4-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-14
• 文献回顾14-26
• 1 研究对象26-27
• 1.1 研究对象来源26-27
• 1.2 入组标准27
• 2 方法27-38
• 2.1 研究指标27
• 2.2 检测方法27-36
• 2.3 研究流程36-37
• 2.4 偏倚及质控37
• 2.5 统计方法37-38
• 3 结果38-45
• 3.1 癫痫患者总体基线期资料特点38-39
• 3.2 癫痫组与对照组间血清Hcy水平比较39-41
• 3.3 药物、基因及维生素B_(12)与癫痫患者血清Hcy水平的关系41-43
• 3.4 维生素B_(12)干预前后癫痫患者血清Hcy水平变化43-44
• 3.5 维生素B_(12)治疗 12 周前后癫痫患者发作频率比较44-45
• 4 讨论45-50
• 小结50-51
• 参考文献51-61
• 个人简历和研究成果61-62
• 致谢62

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本文编号：324108