DLL4、VEGF在脑动静脉畸形血管内皮细胞表达与血流动力学关联性分析

发布时间：2017-05-12 03:07

  本文关键词：DLL4、VEGF在脑动静脉畸形血管内皮细胞表达与血流动力学关联性分析，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:脑动静脉畸形是胚胎早期局部毛细血管发育异常,导致动静脉直接相通,之间缺少毛细血管的先天性血管性疾病。由于供血动脉的血液流入畸形血管团,导致一系列脑血流动力学改变,从而引起临床症状。脑动静脉畸形发生机制主要是血管发生异常。研究发现抗血管生长因子与促血管生长因子之间相互作用共同调控血管生成过程,其中血管内皮生长因子(VEGF)及DLL4-Notch信号传导通路相互作用参与此过程。研究表明血管内皮生长因子(VEGF)是促血管形成的主要生长因子,具有促进血管通透性增加,血管内皮细胞分裂、增殖等作用,并特异性表达于血管内皮细胞。之前研究表明Notch信号传导途径在胚胎发育及血管形成过程扮演重要角色,DLL4是Notch受体的主要配体,并证实DLL4是VEGF的重要下游基因,可通过对VEGF的负反馈作用来限制血管过度生长,两者共同参与血管生成的调控。并且脑动静脉畸形团导致血流动力学改变,造成脑组织周围相对低氧的环境,可促进组织分泌相应的血管生长因子,促进血管生成及重塑。DLL4及VEGF的表达及之间的相互作用和血流动力学状态的改变都会影响血管生成进而影响脑动静脉畸形血管团的发生发展,两者之间的具体作用机制尚不明了。通过研究VEGF及DLL4在不同血流动力学状态下异常血管团的表达水平,探讨VEGF、DLL4表达水平与脑动静脉畸形血管团血流动力学的关联性,探讨VEGF、DLL4在脑动脉畸形血管团内表达水平有无差异,为临床诊治脑动静脉畸形提供实验依据及理论基础,甚至提供新的治疗理念。方法:选取首都医科大学天坛医院神经外科2009-2013年期间经数字化减影造影技术(DSA)确诊并手术治疗后病理确认脑动静脉畸形的40例患者的石蜡病理切片,再通过每帧DSA图像上注入造影剂与摄片的时间间隔计算每位患者脑动静脉畸形血管团中供血动脉(A)与引流静脉(V)出现的时间间隔,A-V同时出现记为0,V比A晚一帧记为1,依次类推,将患者按血流动力学分为两组:高血流动力型(A-V2),20例;低血流动力学型(a-v2),20例。分别对选取的石蜡病理切片进行免疫组化染色,正置光学显微镜下观察结果,以vegf、dll4表达为阳性结果,将染色结果分为强阳性及弱阳性两组,然后通过spss进行数据分析。结果:dll4表达于血管内皮细胞,40例患者中强阳性组14例,弱阳性组26例;vegf表达于血管内皮细胞及部分周围组织细胞质中,强阳性组26例,弱阳性组14例。再结合动静脉畸形异常血管团血流动力学分组,可各分为四组:vegf高血流动力学型、强阳性组15例,高血流动力学型、弱阳性组5例;低血流动力学型、强阳性11例,低血流动力学型、弱阳性9例。dll4高血流动力学型、强阳性组3例,高血流动力学型、弱阳性17例;低血流动力学型、强阳性11例,低血流动力学型、弱阳性9例。通过spss16.0分别进行关联性分析,结果dll4组,p=0.0080.05,有统计学意义;vegf组,p=0.1850.05无统计学意义。认为dll4表达水平与脑动静脉畸形异常血管团血流动力学有关联性,计算列联系数c=0.4。vegf表达水平与脑动静脉畸形异常血管团血流动力学无相关性。vegf与dll4表达水平比较,经统计学计算得p=0.0070.05,具有统计学意义,表示vegf与dll4在脑动静脉畸形血管团内皮细胞表达水平具有差异性。结论:近些年研究发现notch信号通路及血管内皮生长因子(vegf)之间相互作用,共同调控血管生成过程。近期对肿瘤血管生成机制研究表明dll4-notch信号通路在其中扮演重要角色,高表达抑制肿瘤血管生成,低表达肿瘤血管生成增加,多为无功能血管,反而降低肿瘤生长速度。并且多项研究表明dll4是vegf下游调控基因,通过上调vegfr-1受体及下调vegfr-2受体来反向抑制vegf表达,来减弱vegf促进血管生长的作用,减少血管生成。目前临床公认的脑动静脉畸形诊断金标准为数字化减影造影技术(dsa),它可明确诊断动静脉畸形异常血管团的大小、形状、供血动脉来源,引流静脉走向及血管扩张程度。通过每帧dsa图像时间,可计算出畸形团血管血流通过引流动脉到达引流静脉的时间间隔,以此代表血流动力学状态,时间间隔越小表示血流动力越大。近期由于超声在脑动静脉畸形切除术中的应用,可检测阻力指数(ri),来反应异常血管团的血流动力学状态,ri值越小,表示血流动力高。天坛医院近期流行病学调查发现动静脉畸形异常血管团RI值小于正常脑血管,表明异常血管团血流动力学状态高于正常,并长期处于高血流动力状态。本次实验结果证实DLL4的表达与脑动静脉畸形异常血管团血流动力学具有关联性,两者相互作用共同调控异常血管团。低血流动力学状态下DLL4高表达会抑制血管内皮细胞增殖,减少血管生成;反之高血流动力学状态下DLL4低表达增加血管生成及侧支吻合促进脑动静脉畸形异常血管团发展。本实验还证实DLL4与VEGF在异常血管团血管内皮细胞表达上存在差异性。进一步研究DLL4与血流动力学之间相互作用机制,及DLL4-Notch信号通路与VEGF之间的作用机制,为临床上通过改变血流动力学状态改善临床症状及动静脉畸形异常血管团的形成提供理论基础及实验依据。
【关键词】：脑动静脉畸形 DLL4-Notch信号通路 血管内皮生长因子(VEGF) 数字化减影血管造影技术(DSA) 血流动力学
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R743.4
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-12
• 前言12
• 材料与方法12-17
• 结果17-19
• 附图19-22
• 附表22-23
• 讨论23-29
• 结论29
• 参考文献29-34
• 综述 DLL4-Notch信号通路及VEGF调控血管生成机制的研究进展34-44
• 参考文献39-44
• 致谢44-45
• 个人简历45

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 周大彪,赵继宗,王硕,倪明,王嵘,张东,赵元立;术中实时超声在脑动静脉畸形外科治疗中的应用[J];中华医学杂志;2005年24期

  本文关键词：DLL4、VEGF在脑动静脉畸形血管内皮细胞表达与血流动力学关联性分析，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：358635