PLS方法应用于T细胞表位定量构效关系研究

发布时间：2018-06-17 01:03

  本文选题：主要组织相容性复合体 + 抗原肽　； 参考：《大连理工大学》2008年硕士论文

【摘要】： T细胞是最重要的免疫细胞,它的主要功能是介导细胞免疫和调节机体的免疫功能。细胞毒性T细胞能够直接对肿瘤细胞进行特异性杀伤。要使T细胞发挥它的免疫功能,需要激活T细胞的免疫应答,使T细胞活化、增殖、分化。可是T细胞不能直接识别天然抗原,它只能识别与主要组织相容性复合体MHC分子结合、并被主要组织相容性复合体MHC分子提呈的抗原肽。本文主要研究的是能够激活细胞毒性T细胞的、在内源性抗原加工提呈途径中产生的、与主要组织相容性复合体MHCⅠ类分子结合的抗原肽。内源性抗原肽产生过程为:在抗原提呈细胞APC内部,内源性抗原与泛素结合,并被泛素带到蛋白酶体中。在蛋白酶体中,内源性抗原被加工处理、降解为抗原肽;抗原肽经过抗原相关转运蛋白TAP转运至内质网中;在内质网中,抗原肽与新生成的MHCⅠ类分子结合为抗原肽-MHC分子复合物;复合物经过高尔基体被转移至抗原提呈细胞表面,并与T细胞表面的T细胞抗原受体TCR结合,成为TCR-抗原肽-MHC分子三元体,激活T淋巴细胞免疫应答的全过程。 由内源性抗原肽产生过程可知,抗原肽-MHCⅠ类分子复合体对T细胞的激活起到直接作用。因此,研究什么样的抗原肽与MHCⅠ类分子结合是十分重要的。MHCⅠ类分子是由α链(含α1、α2和α3三个结构域)和β链(β2m)组成,其中α1和α2构成Ⅰ类分子抗原结合槽。结合槽的两端是封闭的,因此能够与MHCⅠ类分子结合的抗原肽的长度受到限制,一般为8～11。在α1和α2构成的结合槽中,有6个由氨基酸残基构成的口袋(pocket A～F)。与MHCⅠ类分子结合的抗原肽相应位置的侧链会进入到这6个pocket中。而MHCⅠ类分子的这种结构就决定了什么样的抗原肽能够与之结合。不同的抗原肽与MHCⅠ类分子的结合力是不同的,在免疫学实验上用IC_(50)值(InhibitConcentration to achieve 50%bioeffectivity)来表示这种结合亲和力的大小。 MHCⅠ类分子的结合槽的氨基酸序列是不变的,因此抗原肽的氨基酸序列将决定它能否与MHCⅠ类分子结合。也就是说,抗原肽是激活T细胞免疫应答的关键,这些能够激活T细胞免疫应答的抗原肽又称为T细胞表位。因此T细胞表位的鉴定在免疫学中有十分重要的意义。实验上鉴定T细胞表位的方法是采用先合成大量的交叠肽,再通过多肽结合实验或T杀伤效应检测进行选取。这种实验方法费时费力效率低,因而有必要采用理论方法预测T细胞表位。 本文基于长度为9(含有9个氨基酸)的抗原肽的模型,建立了抗原肽的二维定量构效关系模型,并用偏最小二乘法PLS对该模型求解,得到了抗原肽与MHCⅠ类分子结合亲和力预测模型。该模型的预测准确率为66.8%。通过对本模型的研究将有助于人们对MHCⅠ类分子结合抗原肽加工提呈过程的深入了解,对人们进行肿瘤疫苗设计和开发都是具有一定指导意义的。
[Abstract]:T cell is the most important immune cell. Its main function is to mediate cellular immunity and regulate the immune function of organism. Cytotoxic T cells can kill tumor cells directly. In order to make T cell play its immune function, it is necessary to activate the immune response of T cell and to activate, proliferate and differentiate T cell. However, T cells can not recognize natural antigens directly. They can only recognize the antigen peptides proposed by MHC molecules, which bind to the major histocompatibility complex MHC molecules. In this paper, antigenic peptides that can activate cytotoxic T cells, which are produced in the endogenous antigen processing presentation pathway and bound to MHC class I molecules of the main histocompatibility complex, are studied in this paper. Endogenous antigenic peptides are produced by binding endogenous antigens to ubiquitin in APC cells and being carried into proteasome by ubiquitin. In the proteasome, endogenous antigens are processed and degraded into antigenic peptides; antigenic peptides are transported to the endoplasmic reticulum via the antigen-associated transporter tap; in the endoplasmic reticulum, The antigenic peptide binds to the newly formed MHC class I molecule to form an antigenic peptide -MHC complex, which is transferred to the surface of the antigen-presenting cell through Golgi body and binds to the T cell antigen receptor TCR on the T cell surface. TCR- antigenic peptide-MHC molecule ternary activates T lymphocyte immune response. From the process of endogenous antigenic peptide production, it can be seen that the antigen peptide -MHC class I molecular complex plays a direct role in the activation of T cells. Therefore, it is very important to study which antigenic peptides bind to MHC class 鈪，

本文编号：2028878