早期肾移植术后受者BK病毒活化的研究

发布时间：2017-09-09 11:17

  本文关键词：早期肾移植术后受者BK病毒活化的研究

  更多相关文章： BKV BKV血症 PCR方法 免疫抑制剂

【摘要】：BK病毒（BK virus，BKV）属于多瘤病毒家族属，该病毒在正常人群中的血清学阳性率不低于80%。BKV初次感染发生在儿童时期，随后潜伏在人体中,通常情况下不会损害机体和致病。肾移植术后，在免疫抑制剂等因素作用下，BKV可以发生活化引起感染，且能进一步发展为BK病毒肾病（BK polyomavirusnephropathy, BKVN）。BKVN的主要病理表现为肾小管间质性损伤，移植肾脏丢失率可达15-30%。目前，BKV感染是影响移植肾脏长期存活的重要因素之一，但感染机制和危险因素还不够明确，同时缺乏特异性的抗病毒药物。因此，如何早期诊断出BKV的活化，并适时采取干预方案已成为有效预防和判断预后的关键。 BKV的实验室检测包括以下几种方法：尿液细胞学检测、尿液和血液中BKVDNA的PCR检测、组织病理学检测以及抗体BKV IgG和BKV IgM检测等。根据临床需要，目前使用较多的检测方法是通过PCR方法检测尿液或血液中的BKV载量来判断病毒的再活化情况。但是对尿液或血液中哪种检测方法更有利于临床应用和治疗尚未明确，对BKV活化情况与移植肾脏功能的影响关系尚不清晰，同时对BKV监测的时间和干预措施尚无统一的标准。为此，本研究在此基础上，采用PCR方法对BKV DNA载量进行定量检测和组织病理学方法对BKVN进行诊断，以评价BKV活化对移植肾功能的影响。同时定期对肾移植受者进行BKV监测，分析其早期规律监测的价值，并讨论BKVN患者的诊治方案，为临床有效的控制BKVN的发生提供理论和实际依据。一、BKV活化情况对移植肾功能影响的研究 2010年3月-2011年2月在我移植研究所进行同种异体肾移植术的92例受者（其中男性63例（68.48%），女性29例（31.52%），平均（41.50±10.50）岁，收集其中段晨尿和EDTA抗凝血，中段晨尿用无菌尿管收集20ml，EDTA管采血3-5ml，立即送检。每人至少收集3份连续的标本列为实验数据。应用实时定量PCR方法分别测定肾移植受者中尿液和血浆的BKV DNA载量。当受者血清肌酐不明原因的持续升高或尿液PCR检测BKV DNA载量≥107copies/ml或血浆载量≥10~5copies/ml时建议进行肾组织穿刺检查。结果发现，，92例肾移植受者中，28例受者尿液BKV阳性（BKV尿症，占30.44%），11例血浆BKV阳性（BKV血症，占11.96%）。BKV尿症患者的BKV DNA载量中位值为1.37×10~7（3.53×10~5-5.69×108）copies/ml，BKV血症患者的BKV DNA载量中位值为4.05×10~4（8.98×10~3-2.31×10~5）copies/ml，且同时伴有BKV尿症。移植肾脏穿刺组织学检查发现，共有4例患者确诊为BKVN，其中3例处于A期，1例处于B期。BKVN患者的血浆BKV DNA载量中位数为3.81×10~5（2.62×10~5-7.93×10~5）copies/ml。通过监测血清肌酐发现，患者诊断为BK病毒血症时的血清肌酐中位值为167.85(105.70-203.10) μmol/L，与诊断前的102.16(84.93-119.5)μmol/L相比显著升高，具有统计学差异（P=0.001）；BKV尿症患者血清肌酐的变化无统计学差异。二、早期规律监测BKV活化情况的前瞻性研究 收集2011年3月-2011年4月在我移植研究所进行同种异体肾移植术的117例受者（其中男性77例（65.81%），女性40例（34.19%），平均（39.85±11.62）岁）的EDTA抗凝血3-5ml。应用实时定量PCR方法分别于术后0.5，1，3，6，9，12个月共6个时间点测定肾移植受者血浆BKV DNA载量。同时监测患者的血清肌酐值和免疫抑制剂药物浓度。根据监测结果，适时降低免疫抑制剂剂量剂量等临床干预并建议行移植肾穿刺活组织检查。结果发现，117例患者中，发生BKV血症25例（21.37%），中位时间为术后3个月（1-6个月），BKV DNA载量中位值为6.2×10~3（3.28×10~3-2.7×10~4）copies/ml。确诊BKVN患者1例（0.086%），时间为移植后8个月。BKV血症患者在术后第3个、6个月、9个月时的血清肌酐值与正常患者相比，具有明显统计学差异（P值均0.05）；通过多变量的Logistic回归分析，对BKV血症发生的危险因素如肾移植受者性别、年龄、免疫抑制剂（FK506和CsA）、MMF、免疫抑制诱导方案、急性排斥反应、肺炎、DGF、CMV等进行多因素参数统计分析，发现FK506与BKV血症有显著的相关性，P=0.018，0.05），未发现其他因素与BKV血症有明显的相关性（P0.05）；BKV DNA载量在FK506和CsA两种治疗组中相比，具有明显的统计学差异（P0.05）；降低免疫抑制剂剂量后发现，随着FK506药物浓度的降低，血浆BKV DNA载量和血清肌酐水平呈现同时下降趋势；而CsA血药浓度降低后，血浆BKV DNA载量和血清肌酐水平并未呈现出同步下降的趋势。三、BKVN的临床分析和治疗策略探讨 共有5例患者确诊BKVN，发生率为2.39%。BKVN的病理学特点包括受感染的肾小管上皮细胞核内病毒包涵体，肾小管萎缩、炎性细胞浸润，间质纤维化，SV40T免疫组化染色阳性。5例BKVN患者确诊后及时降低免疫抑制剂剂量或将FK506转换为CsA，并监测药物浓度使FK506血药浓度控制在4-6ng/ml，CsA血药浓度控制在150ng/ml以下，同时将MMF剂量减为≤1g/d，激素剂量维持不变（10mg/d）；1例BKVN的患者加用来氟米特的治疗。经过平均3个月（2-4个月）的干预治疗，患者的血浆BKV DNA载量转为阴性，尿液BKV DNA载量明显下降（5.58×10~5copies/ml），同时血清肌酐水平较前均有下降，说明移植肾功能有所恢复。结论： BKV活化出现在肾移植术后的早期，发生BKV血症时其移植肾功能可能受到一定程度的损伤；FK506剂量/浓度与CsA剂量/浓度比较，前者与BKV血症的发生存在相关性，接受FK506治疗的患者可能更容易发生BKV的活化；发现病毒血症后及时予以降低免疫抑制剂剂量，尤其是降低FK506的药物浓度，移植受者肾功能好转，提示在应用FK506的移植受者降低免疫抑制药物干预性治疗有效；早期规律监测BKV血症并及时予以降低免疫抑制剂剂量的治疗能有效预防BKVN的发生。
【关键词】：BKV BKV血症 PCR方法 免疫抑制剂
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R699.2;R392
【目录】：

• 缩略词表4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 前言11-14
• 第一部分 BKV 活化对移植肾功能影响的研究14-23
• 1 实验材料14-15
• 2 实验方法15-18
• 3 结果18-21
• 4 讨论21-23
• 第二部分 早期规律监测 BKV 血症的前瞻性研究23-37
• 1 实验材料23
• 2 实验方法23-25
• 3 实验结果25-34
• 4 讨论34-37
• 第三部分 BKVN 的临床分析和治疗策略探讨37-44
• 3.1 5例 BKVN 患者的病例资料回顾37-38
• 3.2 BKVN 患者的病理学检查结果38-41
• 3.3 BKVN 患者的临床病理联系41-43
• 3.4 肾移植术后 BKVN 的治疗策略探讨43-44
• 结论44-45
• 参考文献45-50
• 肾移植术后 BKV 感染研究进展综述50-61
• 参考文献56-61
• 发表论文61-67
• 个人简历67-68
• 致谢68

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 屠国伟;朱同玉;纪元;许明;戎瑞明;王鸣;程宙;;BK病毒相关性肾病5例报告并文献复习[J];中国临床医学;2009年01期

2 解俊杰;钱叶勇;石炳毅;范宇;柏宏伟;常京元;韩永;王洪阳;;肾移植后BK病毒感染者实时荧光定量PCR检测[J];中国组织工程研究;2012年05期

3 肖荆;田野;;肾移植术后BK病毒相关性肾病的研究现状(英文)[J];中国组织工程研究与临床康复;2008年31期

4 贺剑涛;耿江;王波;顾闻宇;郑军华;;BK病毒与肾癌的关系[J];上海医学;2013年07期

5 唐春华,凌建煜;BK病毒感染在肾移植中的研究进展[J];国外医学.泌尿系统分册;2005年01期

6 陆明;朱有华;;肾移植术后BK病毒感染的研究进展[J];国际外科学杂志;2006年03期

7 陆明;朱有华;王皓;韩澍;冀俊峰;;实时荧光定量PCR检测肾移植患者术后BK病毒感染[J];第二军医大学学报;2006年06期

8 陆明;朱有华;王皓;韩澍;冀俊峰;;肾移植患者术后BK病毒感染的检测及危险因素分析[J];第二军医大学学报;2007年01期

9 屠国伟;朱同玉;唐群业;许明;戎瑞明;王国民;;肾移植患者BK病毒感染的诊断和危险因素分析[J];复旦学报(医学版);2009年05期

10 刘纯;刘伟;李代红;王玉亮;;实时荧光定量PCR法检测肾移植术后BK病毒感染及意义[J];广东医学;2012年23期

中国重要会议论文全文数据库 前5条

1 王锁刚;王光策;陈铸;马继伟;杨晓青;张翥;;肾移植后BK病毒相关性肾病的临床病理特点及转归[A];2012中国器官移植大会论文汇编[C];2012年

2 解俊杰;钱叶勇;石炳毅;范宇;柏宏伟;常京元;李纲;王洪阳;;抢先性治疗对肾移植术后受者BK病毒血症及BK病毒相关性肾病的临床观察[A];2012中国器官移植大会论文汇编[C];2012年

3 王政禄;宋文利;莫春柏;史晓锋;赵杰;郑建明;印志琪;章明放;沈中阳;;肾移植术后BK病毒载量与移植肾组织学病变相关性分析[A];2012中国器官移植大会论文汇编[C];2012年

4 赵艳霞;李宁;郭文萍;王明君;刘婷婷;董塬;武小桐;;肾移植术后BK病毒相关性肾病2例病例报告[A];2012中国器官移植大会论文汇编[C];2012年

5 屠国伟;朱同玉;唐群业;许明;戎瑞明;;肾移植患者BK病毒感染的诊断和危险因素分析[A];第十五届全国泌尿外科学术会议论文集[C];2008年

中国硕士学位论文全文数据库 前3条

1 闻立平;肾移植术后尿中BK病毒的检测及其临床意义[D];浙江大学;2004年

2 王新颖;早期肾移植术后受者BK病毒活化的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2013年

3 解俊杰;肾移植术后受者BK病毒感染和BK病毒相关性肾病的前瞻性研究[D];中国人民解放军医学院;2012年

本文编号：820118