壳寡糖胍对2型糖尿病大鼠中糖代谢相关信号因子活性的影响

发布时间：2020-05-30 17:02

【摘要】：2型糖尿病(T2DM)是一种由于胰岛素抵抗(IR)导致糖代谢紊乱进而引发以长期高血糖为主要症状的内分泌疾病。研究表明,人体内约80%由胰岛素介导的葡萄糖转运和利用是在骨骼肌完成的,因此,促进骨骼肌细胞葡萄糖代谢能够增强机体组织对胰岛素的敏感性、缓解糖尿病并发症。而且,在糖尿病状态下,高血糖会促进甘油二酯(DAG)的合成和积累,从而激活DAG-蛋白激酶C(PKC)通路,增加细胞外基质如纤维连结蛋白(FN)的表达,导致肾脏的纤维化。鉴于此,本文以壳寡糖胍(COSG)为研究对象,明晰其对T2DM大鼠骨骼肌细胞中糖代谢和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达及其信号通路的影响,同时探究其对肾脏糖尿病并发症及其DAG/PKC信号通路的作用。首先,本文分别以相对分子质量为1500 Da和3000 Da的壳寡糖和双氰胺为原料,通过化学法制备出了壳寡糖胍盐酸盐,分析研究了反应物摩尔比、反应时间、反应pH值等因素对产物取代度的影响。通过红外光谱分析和核磁分析确定产物基本结构。其次,建立STZ诱导的糖尿病大鼠模型,以甲福明和壳寡糖为对照物,研究COSG对T2DM大鼠空腹血糖(FBG)、空腹血清胰岛素和肌糖原水平的影响;然后检测其对大鼠骨骼肌和肾脏组织中磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(Pp38MAPK)、磷酸化胰岛素受体底物1(P-IRS1)、磷酸化蛋白激酶B(P-Akt)、GLUT4、DAG、PKC和生长转化因子(TGF-β)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK),葡萄糖-6-磷酸酶(G6P)含量的影响;进而分析其发挥功效的关键信号通路。结果显示:经过COSG治疗,T2DM大鼠体内P-p8MAPK,G6P,PEPCK,DAG,PKC-β,TGF-β和FN的含量减少,P-IRS1,Akt,膜GLUT4,和肌糖原含量增加。分析其对信号因子水平的影响可知,在骨骼肌组织中,COSG通过抑制p38MAPK的活化提高IRS1酪氨酸位点的磷酸化和作用于Akt,使得Akt的磷酸化率增加;从而一方面可以提高GLUT4的转膜比率,增加了骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取,另一方面可以抑制PEPCK和G6P的表达,提高外周胰岛素敏感性,进而抑制糖异生;最终促使骨骼肌组织中血糖含量降低。在肾脏组织中,COSG的治疗使高血糖水平降低,进而使得DAG含量下降,DAG/PKC信号通路的活性得到了抑制,从而使FN表达减少,肾脏中的糖尿病并发症得到缓解。
【图文】：

PI3K/Akt 通路是被逐步激活的。首先，受体酪氨酸激酶可以和配体相结合，然后，激活 PI3K 促使其磷酸化，同时作用于 PIP2，进而生成 PIP3，PIP3 可以和 Akt 的 N 端的 PH 结构区域结合一起固定于细胞膜上，最后，可以通过 PD途径来催化的催化作用磷酸化丝氨酸 473 位点和苏氨酸 308 位点，活化后的 A可以从细胞膜上被释放出来，从而参与细胞的存活和凋亡、蛋白物质和糖原的合成[31]。1.2.3.3 PI3K-Akt 信号通路与葡萄糖转运已经有研究证实，由胰岛素介导的 PI3K/AKT 通路可以在不同水平上来调控糖代谢：作用于富含 GLUT4 的囊泡，使其以泡吐的形式从细胞内部转移至细胞膜；调控糖原合成激酶 3(GSK3)的磷酸化来促进糖原的合成；影响果糖激酶2(6-PF2-K)的磷酸化来诱导糖的酵解。因此，对 PI3K/Akt/GLUT4 这条信号通路的研究对于 2 型糖尿病的治疗非常重要[32]。

图 1-2 DAG/PKC 通路与糖尿病肾病高血糖的强化治疗可以防止糖尿病肾病，包括微量白蛋白尿的发展，并能延缓慢性肾脏病进展[55]。细胞外高浓度葡萄糖可以通过增加葡萄糖转运蛋白的表达和转运诱导葡萄糖摄取的增加[56]。谈到葡萄糖转运蛋白，它们在人体中已经确认有十三种，分为三类。最近，我们报道了 COSG 可以通过增加 GLUT4 在膜上的转运提高胰岛素抵抗的 L6 骨骼肌细胞的葡萄糖摄取能力[57]，这表明它在调节血糖，改善糖代谢方面起到有益的作用。除了 GLUT4，，在肾脏中具有高水平含量的 GLUT2 在葡萄糖的摄取方面也起到重要作用[58]。在糖尿病肾病大鼠中，GLUT2 的调制，据报道对细胞内葡萄糖浓度有影响[59]。STZ 诱导的糖尿病据报道刺激 GLUT2 插入近端小管囊的基底膜中，从而增加葡萄糖摄取[60]。1.5 壳寡糖及其衍生物的研究进展壳寡糖(Chitooligosaccharide, COS），也叫作几丁寡糖，是将壳聚糖经过物理
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.1;R318.08

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本文编号：2688441