肝内质网线粒体系统在糖尿病大鼠代谢手术后胰岛素敏感性增强中的作用研究
本文关键词： 袖状胃切除术 线粒体相关内质网膜 糖尿病 大鼠 出处：《山东大学》2017年硕士论文 论文类型：学位论文
【摘要】：背景据估计,目前世界上糖尿病患者达4亿多,其中大多数为2型糖尿病患者,而据国际糖尿病联盟预测,到2040年糖尿病患者将达6.42亿人,糖尿病已经成为严重影响人类健康的慢性疾病之一。袖状胃切除术(sleeve gastrectomy,SG)最初作为减重手术用于治疗病态肥胖患者,随后发现其不仅可以减轻体重,还能改善糖代谢,如今已成为治疗糖尿病的主要代谢手术方式之一。线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated membranes,MAMs)是内质网与线粒体之间紧密连接的亚细胞器结构,近年来有越来越多的研究发现其结构失衡能够导致内质网释放流入线粒体内的钙离子增加,线粒体内钙离子超载,致线粒体功能障碍,从而引起胰岛素抵抗。本研究的目的主要通过观察SG手术对糖尿病大鼠胰岛素敏感性及肝脏MAMs相关蛋白的表达变化,探讨代谢手术后肝脏AMs蛋蛋白达变化化对糖尿病大鼠胰岛素敏感性的影响。方法腹腔注射低剂量链脲佐菌素联合喂养高脂饮食建立糖尿病大鼠模型,分为手术(SG)组及假手术组(SHAM)两组,各组随机分配10只雄性Wistar大鼠。术前术后测量各组大鼠体重、进食量,并行口服葡萄糖耐量实验(Oral glucose tolerance test,OGTT)、胰岛素耐量实验(Insulin tolerance test,ITT)、稳态模型评估胰岛素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)等评估大鼠葡萄糖耐量及胰岛素抵抗情况。术后第12周取大鼠肝脏标本通过免疫蛋白印迹实验方法检测MAMs中1,4,5-三磷酸肌醇受体(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor,IP3R)、线粒体融合蛋白 2(mitochondrial fusion protein 2,Mfn2)、葡萄糖调节蛋白 75(glucose-regulated protein 75,Grp75)、线粒体钙单向转运体(mitochondrial calcium uniporter,MCU)等蛋白分子的表达量变化。结果与术前相比,两组大鼠术后第一周进食量及体重均下降,随后逐渐增加,且在术后第4周和第6周,SG组大鼠进食量和体重均低于SHAM组,差异具有统计学意义。术后第2周和第12周,SG组大鼠OGTT、ITT曲线下面积和HOMA-IR均低于SHAM组(P0.05),表明SG术后糖尿病大鼠糖耐量及胰岛素敏感性均改善。术后第12周,SG组中与内质网线粒体之间钙离子通道相关的IP3R、MCU以及与内质网线粒体连接相关的Mfn2等蛋白分子表达量均低于SHAM组(P0.05)。结论袖状胃切除术能够减轻糖尿病大鼠的体重,改善葡萄糖代谢水平,增加胰岛素敏感性,且糖代谢水平的改善及胰岛素敏感性的增加均早于进食量与体重的改变;同时,袖状胃切除术后内质网与线粒体之间的亚细胞结构MAMs与钙离子稳态相关的蛋白分子表达量下降,表明线粒体相关内质网膜中与钙离子稳态相关的蛋白表达下降在糖尿病大鼠袖状胃切除术后胰岛素敏感性增加的过程中起重要作用。
[Abstract]:Background it is estimated that there are more than 400 million diabetes patients in the world at present, most of them are type 2 diabetics, and the International Diabetes Federation predicts that by 2040, the number of patients with diabetes will reach 642 million. Diabetes has become one of the chronic diseases seriously affecting human health. Sleeve gastrectomy with sleeve gastrectomy. SGG, which was initially used as a weight loss surgery for patients with morbid obesity, has since been found to not only lose weight, but also improve glucose metabolism. Now it has become one of the main metabolic procedures for the treatment of diabetes mellitus. MAMsis a suborganelle structure closely connected between endoplasmic reticulum and mitochondria. In recent years, more and more studies have found that the imbalance of the structure of MAMs can lead to increased release of calcium ions from endoplasmic reticulum into mitochondria. Mitochondrial calcium overload leads to mitochondrial dysfunction. The purpose of this study was to observe the changes of insulin sensitivity and MAMs related protein expression in liver of diabetic rats after SG operation. To investigate the effect of liver AMs egg protein change on insulin sensitivity in diabetic rats after metabolic surgery. Methods Diabetic rats were induced by intraperitoneal injection of low dose streptozotocin combined with high fat diet. The rats were divided into two groups: sgl group and sham group. 10 male Wistar rats were randomly assigned in each group. The body weight and food intake of each group were measured before and after operation. Oral glucose tolerance test (OGTT) was performed by oral glucose tolerance test. Insulin tolerance test. Homeostasis model assessment of insulin resistance were evaluated by steady-state model. HOMA-IRI was used to evaluate the glucose tolerance and insulin resistance in rats. The liver samples were collected 12 weeks after operation for the detection of 1p4 in MAMs by Western blot assay. Inositol 5-trisphosphate receptor (IP3R). Mitochondrial fusion protein 2 and Mfn2). Glucose-regulated protein 75 (GRP 75). The expression of mitochondrial calcium one-way transporter, such as mitochondrial calcium uniporterus (MCU), was changed. The results were compared with those before operation. The amount of food intake and body weight decreased in the first week after operation in both groups, then increased gradually, and the intake and body weight of SG group were lower than those of SHAM group at the 4th and 6th week after operation. The area under ITT curve and HOMA-IR in SG group were lower than those in SHAM group (P 0.05). The results showed that glucose tolerance and insulin sensitivity were improved in diabetic rats after SG. IP3R related to calcium channel between endoplasmic reticulum mitochondria was found in SG group 12 weeks after operation. The expression of MCU and Mfn2 related to endoplasmic reticulum mitochondrial junction was lower than that of SHAM group (P 0.05). Conclusion cuff gastrectomy can reduce the weight of diabetic rats. The improvement of glucose metabolism and insulin sensitivity were earlier than the changes of food intake and body weight. At the same time, the expression of calcium homeostasis protein molecules and the subcellular structure MAMs between endoplasmic reticulum and mitochondria were decreased after cuff gastrectomy. It is suggested that the decrease of calcium homeostasis related protein expression in mitochondria associated endoplasmic omentum may play an important role in the increase of insulin sensitivity after cuff gastrectomy in diabetic rats.
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R587.1;R656.6
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，本文编号：1455056
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