脂肪肝供肝肝移植的回顾性研究

发布时间：2018-11-26 07:54

【摘要】：背景众所周知,肝移植已逐渐成为终末期肝病病人最佳甚至唯一的治疗方案。而供肝短缺是一个长久以来一直困扰着肝移植领域的难题。目前,随着外科技术的改进、新型器官保存液的研发,尤其是新型免疫抑制剂的应用,临床肝移植已获得长足的进步,长期存活率得到显著改善。肝移植也因此蓬勃发展,欣欣向荣。但是,随之而来的供肝短缺问题如同一个紧箍咒,大大的困扰着肝移植事业。在欧美国家,随着脑死亡器官捐献(donation after brain death, DBD)及心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death, DCD)的开展,器官短缺的问题得到一定程度上的缓解。而在中国,DCD器官捐献刚刚起步。DBD尚未被民众和社会所广泛接受。虽然,近年来我国在器官移植方面做出了不懈的努力及卓有成效的尝试,器官短缺的问题在我国仍然极为突出。在此背景下,如何最大程度的挖掘利用好边缘供肝成为肝移植领域的一个重要课题。脂肪肝供肝作为边缘供肝里面的主要组成部分,尤为受到大家关注。随着经济发展,物质生活的改善,人们摄入的热量越来越多,脂肪肝的发病率逐年上升。国际报道中脂肪肝的发生率为3.23%～14%；对肥胖儿童和成人的检查结果发病率1.8%～68.6%,男性高于女性。我国的普查显示脂肪肝发病率为3.9%～11.2%,以45～49岁组最高,为11.2%,男性最高为11.4%,女性最高为6.8%。这导致潜在供肝为脂肪肝的可能性越来越大。美国约有25%的供肝因为脂肪变性而被剔除。超声及CT对脂肪肝评估作用十分有限。现在,肝移植术前评估脂肪肝程度的手术段主要肝穿活检。脂肪肝供肝移植术后,主要担心的并发症为原发性移植肝无功能(primary non-function, PNF)和早期移植肝功能不全(early allograft dysfunction, EAD)。脂肪肝的临床分级通常分为轻、中、重度三级,目前大多数移植中心都采用ANLTU脂肪肝分级(此处脂肪变性均指大泡性脂肪变性。)：S0,0%无脂肪变性；S1(轻度),30%轻微局灶性脂肪变性；S2(中度),30%～60%中等带状脂肪变性；S3(重度),60%严重大片肝小叶脂肪变性。目前为止,在全世界脂肪肝供肝肝移植尚没有一个统一的标准。在供肝缺乏愈趋严重的大背景下,脂肪肝供肝的标准也呈现越来越扩大的趋势。早年包括匹兹堡等移植中心认为,轻度以下脂肪肝,即供肝病理大泡性脂肪变性小于30%,可以考虑作为供肝。大泡性脂肪变性30%-60%即中度脂肪肝则争议较大。而重度脂肪肝即大泡性脂肪变性大于60%,则基本不作考虑。Adam等研究表明,在390例穿刺标本中30%以上的脂肪肝发生了PNF,而正常肝脏的PNF发生率只有2.5%,移植肝存活率随脂变严重程度下降。Kwon等评价1999年至2005年期间进行脂肪变性小于30%的供肝肝移植术245例,分别按肝细胞脂肪变性程度0～9%、10%～19%和20%～30%分为3组,比较3组的手术时间、失血量等指标,均无显著性差异。而对于中重度脂肪肝,Ploey等的研究发现重度脂肪肝PNF发生率高达80%,中度脂肪肝EAD的发生率达30%。Hayash等研究了脂肪肝供肝对活体肝移植的影响,发现移植肝早期肝功能在轻～中度脂肪肝中无明显差别；但重度脂肪肝却严重影响移植肝功能和效果,影响移植肝及患者的存活。同时,也有一些中心的研究发现中重度脂肪肝作为供肝也是可以尝试的。如Cho研究发现,50%大泡性脂肪变性和30%的小泡性脂肪变性的酒精性肝病患者的肝脏为仅有的供体进行辅助性部分原位肝移植,结果后供者和受者各项指标都在正常范围Deborah Verran等研究表明,中重度脂肪肝作为供肝对受体影响及移植术后早期移植肝功能不全的发生无明显差异。Jan P. Deroosel等的研究表明,重度脂肪肝供肝合并较长的冷缺血时间虽然会对移植肝生存会造成显著影响,但在没有其他附加危险因素的情况下,还是可以有选择的作为供肝。 Fishbein等研究了40例中～重度小泡性脂肪肝作为供体的效果,在这组研究中PNF和EAD的发生率分别为5%和10%,和正常供肝无明显差别,故认为不应把重度小泡性脂肪肝排除在供体之外。Salizzoni的研究也支持小泡性脂肪肝可被安全的用作供体,即使是重度的脂变,也不会影响移植肝和受体的存活,移植术后肝功能良好,肝内脂肪很快被动员分解。因此,在脂肪肝供肝的评估中,小泡性脂肪变基本不需作评估,只评估大泡性脂肪变。综上所述,目前认为小泡性脂肪脂肪肝均可作为供肝,轻度大泡性脂肪肝作为供肝也是安全的。而中度脂肪肝及重度脂肪肝作为供肝争议较大。大多数研究认为,重度脂肪肝不适宜作为供肝。中度脂肪肝作为供肝出现的分歧较大,有的中心认为中度脂肪肝可以作为供肝,与正常供肝无明显差异；有的中心认为中度脂肪肝作为供肝,早期肝功能不全的发生率明显增加。在供肝严重短缺的背景下,如何在保证安全的前提下最大限度的利用好边缘供肝成为一个重大课题。本研究拟回顾性收集本浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心2010年4月至2014年10月间肝移植病例,重点对中、重度脂肪肝供肝的移植病例进行分析研究,以期总结出本中心在脂肪肝供肝肝移植领域的经验,为进一步利用好边缘供肝,拓展供肝来源提供理论依据。方法选取自2010年4月至2014年12月,浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心共实施的568例尸体肝移植。收集患者年龄、性别、MELD评分、Child-Pugh评分、热缺血时间、冷缺血时间、手术时间、术中失血、是否恶性肿瘤、血型是否相容、术中是否大出血、住院时间、排斥反应、围手术期感染、胆道并发症、移植肝失功、围手术期死亡等临床数据。采用ANLTU临床脂肪肝的分级,按照供肝的脂肪变性程度将所有移植病例分成M0组,无脂肪变性；M1(轻度),30%大泡性脂肪变性；M2(中度),30%～60%大泡性脂肪变性；M3(重度),60%大泡性脂肪变性。然后又将M2组分成M21组：30%～40%大泡性脂肪变性；M22组：40%～50%大泡性脂肪变性；M23组：50%～60%大泡性脂肪变性。将M0组设为对照组,对各组肝移植病例的基本特征,如年龄、性别、MELD评分、Child-Pugh评分、热缺血时间、冷缺血时间、手术时间、术中失血等进行单因素分析,评估各组之间的基本特征是否有差异。再对各组病例间的住院时间、排斥反应、围手术期感染、胆道并发症、移植肝失功、围手术期死亡的数据进行分析,比较其预后的差异。收集各组术后30天内的总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆碱酯酶等数据。采用及LSD法比较分析各组间术后30天内及术后7天内谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素及胆碱酯酶的变化曲线,评估比较各组间肝功能的恢复能力的差异。以单因素分析评估年龄、性别、MELD评分、Child-Pugh评分、肿瘤、热缺血时间、冷缺血时间、手术时间、术中失血、围手术期感染,脂肪肝供肝程度等因素分别对肝移植术后并发症如排斥反应、围手术期感染、胆道并发症、移植肝失功、围手术期死亡等的影响。再选择其中单因素分析中P值0.1的变量进行多因素分析。以单因素分析评估年龄、性别、MELD评分、Child-Pugh评分、肿瘤、热缺血时间、冷缺血时间、手术时间、术中失血、围手术期感染,脂肪肝供肝程度等因素分别对肝移植术后生存时间的影响。再选择其中单因素分析中P值0.1的变量进行多因素分析。统计软件为spss软件。使用的统计方法有单因素ANOVA法、LSD法Pearson卡方法、MANOVA(多变量方差分析方法)等方法；多因素logistic回归分析显示及多因素COX回归分析模型。结果我们收集了2010年4月至2014年12月间可随访到的568例尸体肝移植患者的数据。其中,供肝无大泡性脂肪变性(MO)的共399例(70.2%),供肝轻度大泡性脂肪变性的(M2)共120例(21.1%),供肝中度大泡性脂肪变性的共39例(6.9%),供肝重度大泡性脂肪变性(M3)的共10例(1.8%)。在供肝中度大泡性脂肪变性中,M21组：大泡性脂肪变性在30%～40%的共18例(3.2%)；M22组：.40%～50%大泡性脂肪变性的共14例(2.5%)；M23组：50%～60%大泡性脂肪变性的共7例(1.2%)。另外,在568名例体肝移植患者中,有32例(5.6%)是二次肝移植。按M0、M1、M21、M22、M23、M3排序,各组的年龄均值及标准差分别为47.60±11.94、47.19±9.74、46.44±7.83、48.93±9.65、45.00±11.50、48.50±7.96；MELD平评分别为19.93±11.27、17.90+9.74、21.00±11.00、22.36±11.02、27.29±9.05、22.30±11.72;Child-Pugh评分分别为8.87±2.64、8.60±2.50、10.11±3.27、9.57±2.28、10.14±1.35、9.00±3.06；热缺血时间(分钟)分别为8.46±6.74、7.00±5.37、8.06±9.62、7.93±4.70、7.14±5.67、6.70±2.79；冷缺血时间(分钟)分别为634.73±313.87、627.52±160.50、670.56±171.08、666.86±235.59、645.29±132.37、620.80±122.73；手术时间(分钟)分别为302.29±81.01、318.89+84.30、311.78±77.07、326.21±133.15、282.43±45.84、314.00±78.53；术中失血(ml)分别为2276.42±2307.97、2593.33±2401.04、3500.00±2948.38、3021.43±2423.34、3214.2±1576.313320.00±3104.05。在各组中,恶性肿瘤患者占比分别为165例(41.4%)、61例(50.8%)、7例(38.9%)、5例(35.7%)、2例(28.6%)、4例(40.0%)；血型不相容患者占比分别为108例(27.1%)、29例(24.2%)、6例(33.3%)、4例(21.4%)、3例(42.9%)、5例(50.0%)；术中大出血分别为217例(54.4%)、57例(47.5%)、7例(38.9%)、5例(35.7%)、1例(14.3%)、4例(40.0%)；二次移植数分别为23例(5.8%)、6例(5.0%)、0例、1例(7.1%)、0例、2例(20%)；术后住院时间(天)的均值和标准差分别为28.21±14.04、30.71±17.49、20.70±21.20、26.28±13.94、21.14±16.98和19.864±13.89。与M0组对比,除M21组的Child-Pugh评分、M1组的热缺血时间、M21组的术中失血P值小于等于0.05(P值分别为0.050、0.030及0.032)外,其他组的P值均大于0.05。同样按M0、M1、M21、M22、M23、M3排序,移植术后排斥反应发生率分别为5.5%(22)、1.7%(2)、11.1%(2)、7.1%(1)、0.0%(0)、0.0%(0)；围手术期感染率分别为14.5%(58)、9.2%(11)、5.6%(1)、14.3%(2)、28.6%(2)、20.0%(2)；胆道并发症发生率分别为7.5%(30)、8.3%(10)、5.6%(1)、7.1%(1)、14.3%(1)、0.0%(0)；移植肝失功率分别为5.8%(23)、7.5%(9)、16.7%(3)、28.6%(4)、28.6%(2)、20.0%(2)；围手术期死亡率分别为3.0%(12)、4.2%(5)、11.1%(2)、21.4%(3)、28.6%(2)、30.0%(3)。单因素分析显示,M22组移植肝失功率和M0组比较有显著差异(p值为0.009),M22组、M23组及M3组围手术期死亡率和M0组比较有显著差异(p值分别为0.011、0.021、0.004)。以M0组为对照组,比较分析脂肪供肝各组术后30天内各组谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素及胆碱酯酶的变化曲线显示,M3组谷丙转氨酶与M0组比较有显著差异(P值为0.008),M2组谷草转氨酶与MO组比较有显著差异(P值为0.009),总胆红素各组均无显著差异,M3组胆碱酯酶与M0组比较有显著差异(P值为0.019)。再以M0组为对照组,比较分析脂肪供肝各组术后7天内各组谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素及胆碱酯酶的变化曲线显示,M22组、M3组谷丙转氨酶与MO组比较有显著差异(P值分别为0.001、0.025),M22组谷草转氨酶与M0组比较有显著差异(P值0.001),M22组、M23组总胆红素与M0组比较有显著差异(P值分别为0.024、0.015),胆碱酯酶各组均无显著差异。单因素logistic分析显示肝移植术后恶性肿瘤受体的围手术期感染率及围手术期死亡率均显著低于良性疾病受体(OR值分别为0.23、0.357,P值分别为0.001、0.002)。血型不相容受体术后围手术期感染率、围手术期死亡率及移植肝失功率均显著高于血型相容受体(OR值分别为1.812、2.451、2.103,P值分别为0.021、0.002、0.037)。MELD评分高的受体术后发生围手术期感染及围手术期死亡的风险会在统计学上有显著差异(OR值分别为1.044、1.056,P值分别为0.001、0.001).Child-Pugh评分高的受体术后发生围手术期感染及围手术期死亡的风险在统计学上有显著差异(OR值分别为1.241、1.330,P值分别为0.001、0.001)手术时间长的受体术后发生围手术期死亡及移植肝失去功风险在统计学上有显著差异(OR值分别为1.005、1.004,P值分别为0.004、0.017)。发生术中大出血的受体术后发生围手术期死亡、胆道并发症及移植肝失功的风险也会显著增加(OR值分别为2.653、2.154、3.202,P值分别为0.002、0.008、0.003)。围手术期感染的患者围手术期死亡的风险显著增加(OR值2.941,P值0.001)。二次移植的患者,围手术期感染的风险显著增加(OR值2.739,P值0.015)。与非脂肪肝供肝组(M0)相比,M22组、M23组、M3组术后围手术期死亡的风险显著增加(OR值5.128、6.923、6.154,P值0.005、0.013、0.006),M21组、M23组术后移植肝失功的风险显著增加(OR值3.958、7.916,P值0.041、0.017)。Logistic多因素分析结果显示,围手术感染没有明确的危险因素,各变量P值均大于0.05；手术时间、血型不相容、供肝中度脂肪肝(M22组及M23组)及重度脂肪肝(M3组)是围手术期死亡的危险因素；术中大出血是胆道并发症的独立危险因素(OR值2.154,P值0.008)；年龄和冷缺血时间是排斥反应的危险因素(OR值0.935、1.001,P值0.001、0.032)；冷缺血时间、术中大出血、血型不相容、中度脂肪肝M22(40%～50%)是移植肝失功的危险因素(OR值1.001、2.516、2.500、6.343,P值0.042、0.034、0.016、0.040)。Kaplan-Meier生存函数法比较分析移植术后生存时间,结果显示,与M0相比M1、M21、M22、M23、M3的p值分别为0.951、0.315、0.002、0.001、0.004。即M22、M23、M3与M0比较,术后生存时间有显著降低。多因素COX回归风险模型分析结果显示,术中大出血、手术时间、血型不相容、肿瘤、年龄、中度脂肪肝(M22、M23)及重度脂肪肝(M3)均为影响肝移植患者术后生存时间的危险因素(OR值1.532、1.003、1.530、2.313、1.026、4.077、4.167、3.432,P值0.035、0.002、0.029、0.001、0.007、0.001、0.003、0.009)。尤其是中重度脂肪肝,对肝移植患者的术后生存时间有较为显著的影响。结论 1.轻度脂肪肝供肝及脂肪变性程度低于40%的中度脂肪肝供肝可以安全的移植给受体。 2.供肝脂肪变性程度与术后移植肝失功能、围手术期死亡及移植术后长期生存密切相关。当供肝脂肪变性程度超过40%%时,受体术后移植肝失功、围手术期死亡的风险显著增加,术后长期生存的时间显著降低。 3.血型不相容的受体肝移植术后移植肝失功、围手术期死亡的风险显著增加,移植术后长期生存时间明显降低。 4.术中大出血的患者术后发生胆道并发症及移植肝失功的几率大大增加,而术后长期生存的时间显著降低。 5.供肝脂肪变性程度与术后胆道并发症、术中出血量、术后住院时间及围手术期感染无显著关系
[Abstract]:......
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R657.3

【参考文献】