原发性肥大性骨关节病家系遗传学研究及依托考昔治疗效果观察
发布时间：2020-06-20 00:22
【摘要】：背景:原发性肥大性骨关节病(primary hypertrophic osteoarthropathy,PHO),是一种累及骨骼和皮肤的罕见遗传性疾病。临床表现以杵状指(趾)和管状骨骨膜增生为特征,伴有头面部皮肤增厚。主要为常染色体隐性遗传。目前认为编码15-羟基前列腺素脱氢酶(HPGD)和有机阴离子转运蛋白家族2A1(SLC02A1)基因的突变,导致前列腺素(主要是前列腺E2)堆积而发病。PHO的临床诊断需排除继发性肥大性骨关节病等,确诊可行基因检测。随着对本病的认识提高及测序技术的发展,越来越多新的基因变异被发现。然而,新发现的基因变异是否为致病变异,不同基因变异的临床表现有何差异。这需要进一步的研究,以丰富原发性肥大性骨关节病的基因型-表型库,更好地阐明其遗传学发病机制。本病尚无根治性手段,基于本病主要是前列腺素E2代谢障碍,可予抑制环氧化酶活性的非留体类抗炎药(NSAIDs)以减少前列腺素合成,从而改善症状。目前主要药物为选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂依托考昔,但其疗效和安全性仍需更多的评估。目的:(1)分析一例以“四肢肿大、面容改变”为主诉的病例,认识原发性肥大性骨关节病的疾病特点。(2)分析该患者家系的临床资料及遗传基因,探讨基因变异的致病性,以阐述其遗传学发病机制。(3)观察依托考昔对原发性肥大性骨关节病的疗效及安全性。对象和方法:1、研究对象:一个中国汉族原发性肥大性骨关节病患者及其家系2、研究方法(1)总结、分析本研究患者的临床症状、实验室和影像学检查结果及其家系临床资料。(2)基因测序:抽取先证者及其部分家系成员的外周血,提取基因组DNA,聚合酶链式反应扩增后采用双向Sanger法测序。对患者HPGD和SLC02A1基因进行外显子及内含子-外显子交界处区域测序。比对待检序列与人类基因组参考序列,发现基因变异。根据先证者基因变异位点,对家系成员进行相应位点测序。(3)基因变异致病性分析:使用美国国立生物技术信息中心网站评估新基因变异的保守性及多态性,使用生物信息分析工具Mutation taster和PolyPhen-2预测其有害性,分析相关文献,结合本家系临床特点,综合评估其致病性。(4)依托考昔治疗随访:对患者予依托考昔(60mg 口服1/日)和兰索拉唑(30mg 口服1/日)治疗,观察用药0、1、2、3个月疗效以及不良反应。结果:(1)先证者为中国汉族中年男性,青年期起病,指(趾)末端进行性杵状肿大,关节肿肿胀、疼痛,伴面容改变如皮肤增厚、脂溢和痤疮。四肢骨骼X线提示四肢管状骨骨膜增厚。其爷爷奶奶为近亲结婚,外公疑有类似症状。(2)先证者基因变异为SLC02A1基因的c.940+1GA(p.?)和c.1790AG(p.Tyr597Cys)。母亲和父亲分别为 c.940+1GA 和 c.1790AG 的杂合变异携带者,先证者妹妹与先证者携带同种基因变异,进行基因检测的其他家系成员均为c.940+1GA或c.1790AG杂合变异携带者。(3)已有多篇文献报道了SLC02A1基因变异c.940+1GA可导致原发肥大性骨关节病的案例。目前尚无原发性肥大性骨关节病SLC02A1基因变异c.1790AG的案例报道,且无相关数据库表明其临床意义。基因变异保守性和多态性分析表明p.597具有高度保守性,c.1790AG为罕见变异。Mutation taster和PolyPhen-2预测该变异会对蛋白功能造成有害影响。(4)经依托考昔治疗后,患者皮肤增厚、杵状指(趾)和关节肿痛减轻。不良反应为早期乏力、嗜睡及治疗全程的间歇性腹部不适,可耐受。结论:(1)杵状指(趾)、管状骨骨膜增生、头面部皮肤增厚,并排除继发性肥大性骨关节病,可临床诊断原发性肥大性骨关节病,SLC02A1和HPGD基因检测可确诊。(2)SLC02A1基因变异c.940+1GA为原发性肥大性骨关节病的常见致病基因变异,c.1790AG为新的可能致病变异。(3)依托考昔治疗可改善原发性肥大性骨关节病的皮肤增厚、杵状指(趾)和关节肿痛,无严重不良反应。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R684
【图文】：
图１－２邋（Ａ－Ｄ）四肢骨骼Ｘ线结果。白色箭头指向骨膜增生或软组织肿胀逡逑部位。图Ａ、Ｂ可见双侧股骨、胫腓骨骨膜X椇瘢迹每杉愀鞴枪悄ぴ龊皴义虾王坠亟谥芪碜橹渍停迹目杉指鞴枪悄ぴ錾ｅ义希疲椋纾澹保插澹铃澹簦镥澹腻澹螅瑁铮鳎椋睿珏澹颍幔洌椋铮纾颍幔穑桢澹铮驽澹欤椋恚猓箦澹裕瑁邋澹鳎瑁椋簦邋澹幔颍颍铮鳎箦澹椋睿洌椋悖幔簦邋澹幔颍澹幔箦澹铮驽澹螅椋纾睿椋妫椋悖幔睿翦义希穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹瑁穑澹颍铮螅簦铮螅椋箦澹幔睿溴澹螅铮妫翦澹簦椋螅螅酰邋澹螅鳎澹欤欤椋睿珏澹ǎ粒拢螅瑁铮鳎椋睿珏澹穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹铮觯澹颍纾颍铮鳎簦桢澹铮驽澹簦瑁邋义希妫猓酰欤徨澹幔睿溴澹簦椋猓椋徨澹澹ǎ茫╁澹螅瑁铮鳎椋睿珏澹穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹瑁穑澹颍铮螅簦铮螅椋箦澹铮驽澹恚澹簦幔簦幔颍螅幔戾澹螅鳎澹欤欤椋睿珏澹铮驽澹螅铮妫翦澹簦椋螅螅酰邋澹幔颍铮酰睿溴义希幔睿耄欤邋澹辏铮椋睿簦澹ǎ模螅瑁铮鳎椋睿珏澹穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹瑁穑澹颍铮螅簦铮螅椋箦澹铮驽澹簦瑁邋澹穑瑁幔欤幔睿纾澹义希保插义
本文编号：2721564
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R684
【图文】：
图１－２邋（Ａ－Ｄ）四肢骨骼Ｘ线结果。白色箭头指向骨膜增生或软组织肿胀逡逑部位。图Ａ、Ｂ可见双侧股骨、胫腓骨骨膜X椇瘢迹每杉愀鞴枪悄ぴ龊皴义虾王坠亟谥芪碜橹渍停迹目杉指鞴枪悄ぴ錾ｅ义希疲椋纾澹保插澹铃澹簦镥澹腻澹螅瑁铮鳎椋睿珏澹颍幔洌椋铮纾颍幔穑桢澹铮驽澹欤椋恚猓箦澹裕瑁邋澹鳎瑁椋簦邋澹幔颍颍铮鳎箦澹椋睿洌椋悖幔簦邋澹幔颍澹幔箦澹铮驽澹螅椋纾睿椋妫椋悖幔睿翦义希穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹瑁穑澹颍铮螅簦铮螅椋箦澹幔睿溴澹螅铮妫翦澹簦椋螅螅酰邋澹螅鳎澹欤欤椋睿珏澹ǎ粒拢螅瑁铮鳎椋睿珏澹穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹铮觯澹颍纾颍铮鳎簦桢澹铮驽澹簦瑁邋义希妫猓酰欤徨澹幔睿溴澹簦椋猓椋徨澹澹ǎ茫╁澹螅瑁铮鳎椋睿珏澹穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹瑁穑澹颍铮螅簦铮螅椋箦澹铮驽澹恚澹簦幔簦幔颍螅幔戾澹螅鳎澹欤欤椋睿珏澹铮驽澹螅铮妫翦澹簦椋螅螅酰邋澹幔颍铮酰睿溴义希幔睿耄欤邋澹辏铮椋睿簦澹ǎ模螅瑁铮鳎椋睿珏澹穑澹颍椋铮螅簦澹幔戾澹瑁穑澹颍铮螅簦铮螅椋箦澹铮驽澹簦瑁邋澹穑瑁幔欤幔睿纾澹义希保插义
本文编号：2721564
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/waikelunwen/2721564.html
最近更新
教材专著
