氮氧模拟肽的新型构象限制研究

发布时间：2020-10-25 21:45

　　 现阶段,生物活性肽类成为药化专家们寻找新药的热点先导化合物。其突出优势是毒副作用低,作用效果显著,但开发过程也受到其自身特点限制,因肽类化合物由氨基酸缩合而成,通过肽键连接,所以在体内环境下,受到多种蛋白酶的水解作用,半衰期较短,容易发生降解,且不适合口服制剂的开发。另一制约因素为细胞通透性不佳,跨膜运输受阻。因此如何开发体内环境下存活时间长且作用效果良好的肽类药物,是该学科领域研究的难点。目前在提高肽类药物的受体选择性方面已有所突破,研究面临的主要问题是体内半衰期短,难于与靶点有效结合,不能发挥作用。因为蛋白酶存在于体内内环境的多个部分,参与各阶段的生化反应。因此多肽药物被降解的风险较大,导致了药物药代动力学的各个参数受到影响。生物活性肽类发展为药物的关键是受到蛋白酶降解的作用程度,其稳定性是该类药物实现有效性的核心。其中对活性肽结构进行有规律的改造,从而达到构象限制的目的,是克服肽类缺陷的重要手段之一。本论文主要总结了含氮氧偶极的新型模拟肽的构象限制研究,包括模拟肽的分子设计与多步合成,以及二级结构鉴定。论文共四个章节。本课题综述了已报道的模拟肽的构象限制研究策略与方法。包括以alph氨基酸为基本组成单元的alph模拟肽,和以beta氨基酸为基本组成单元的beta模拟肽的构象限制方法,并总结了经典的模拟肽空间结构鉴定方法。通过文献调研与预实验分析,首次将氮氧偶极作为官能团引入到新型模拟肽的构象策略研究中,文中总结了本课题的设计思路,共合成38个模拟肽分子,包含氮氧偶极在两端的模拟肽,含脯氨酸的氮氧偶极肽,直链氮氧偶极肽,含侧链的氮氧偶极肽,以及不同保护基的氮氧偶极肽衍生物。首先设计含氮氧偶极的模拟肽分子,表征对于该新型肽构象限制方法的设想,通过合成过程中的不断尝试与经验总结,确立了一系列目标模拟肽分子,对于氮氧偶极肽的合成,借鉴经典的肽缩合方法和三级胺氧化方法,最终确立了目标模拟肽的合成方法。最后,对所有确定化学结构的氮氧偶极新型模拟肽进行了空间结构鉴定,具体包括:核磁共振一维图谱与NOE图谱数据、红外数据、单晶数据、圆二色谱数据以及计算机辅助模拟计算等。对肽分子中氢键的变化与形成情况进行了详细分析,确定了氮氧偶极模拟肽的二级结构。实验结果证明,氮氧偶极新型模拟肽,具有不同于正常肽的新构象,排除环效应等其他限制影响,氮氧偶极本身具有强大的亲核性,能够与相邻酰胺氢原子形成氢键,组成局部环化的构象,因此可作为一种有效的肽构象限制工具。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R614
【部分图文】：

?ｎ?〇??图１．６环化脑啡肽结构??人工聚合物是仿生低聚物的一种，具有稳定的三维构型，其中模拟肽是生??成折叠体的经典代表％。即使类肽序列中包含较大手性侧链，也可形成稳定的??螺旋构型，关于此类生物活性模拟肽的报道屡见不鲜１Ｍ。如图式１．７所示，模??拟肽１２可通过氨端和羧端收尾环化，从而生成模拟肽１３，由于空间上具有稳??定的环结构，在受体识别时可增加结合几率，增加作用效果。??

８?９??图１．５?Ｃａ－＃谢芳夯?〈?模穑?被?峤峁购停保矗?菪?瓜笾崦嫱迹崳?１．２．５肽链整体环化??模拟肽的整体环化分为两种：一是发生环化的位置处于侧链上，通过共价??键、离子键或相互作用力等结合成环状，二是环结构是由肽碳氮两端相连。化??合物１〇１２８］中的构象是由一个环构成，主要依靠第二个氨基酸侧链和第五个氨基??酸末端共价相连而成。豚鼠回肠模型实验表明，化合物１０比脑啡肽活性更显??著，对ｐ受体亚型具有高表达的特点。因此环化构象的应用，增加了模拟肽的对??受体的选择性。化合物１１构象是侧链和末端羧端以二硫桥结合的氢键环，而该??模拟肽针对Ｓ受体亚型均活性良好。??ＮＨ２?ｈ?ｏ?ｈ?ｎｈ２?ｈ?Ｏ?ｈ??ＯＨ?１０?ＯＨ?ｎ?〇??图１．６环化脑啡肽结构??人工聚合物是仿生低聚物的一种，具有稳定的三维构型，其中模拟肽是生??成折叠体的经典代表％。即使类肽序列中包含较大手性侧链

１２?ｔｆ，０?ｓ??图１．７环类肽合成反应式??１．３模拟肽构象的研究方法??生物活性肽类因具有潜在的巨大药物价值，受到生物学家和药学家的共同??关注［３２］。目前肽类药物发展阻碍较大，体内分布代谢过程中评价参数欠佳。因??此改造原有的氨基酸骨架，改变柔钿的氨基酸构象，最终得到结构与功能相匹??配的模拟肽。特定的空间构象是肽类发挥优势的关键，但是对于空间结构的鉴??定确实一项技术难题，随着肽类折叠体固定构象的深入研究，对其二级结构的??认知和鉴定技术要求也随之增高。经典的模拟肽构象分析，主要包括以下方法。??１．３．１圆二性色谱??圆二性色谱，简称ＣＤ，可用作分析模拟肽二级结构倾向。操作准确且快??速。特定的二级结构会产生固定的圆二色谱特征曲线
【参考文献】

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1 侯辉;孙德群;;模拟肽的构象限制在药物设计中的应用[J];化学进展;2015年09期

2 李亚琼;郭睿威;杜晓燕;张建华;;Cope消除法合成N-异丙基丙烯酰胺[J];精细化工;2013年10期

3 王萍,陈钧;酶抑制剂在蛋白质和肽类药物口服制剂中的应用[J];中国医药工业杂志;2005年08期

4 杨闯;生物活性肽在营养保健中的应用[J];食品科学;2003年12期

5 周家驹,雷静,谢桂荣,李仁利;药物设计中的模拟肽学[J];化学进展;2000年03期

6 韩宗进,丁振闿;生物活性肽的设计原则和方法[J];国外医学.药学分册;1992年02期

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1 崔凤霞;海参胶原蛋白生化性质及胶原肽活性研究[D];中国海洋大学;2007年

本文编号：2855996