血清谷氨酰转肽酶及其基因（GGT1）单核苷酸多态性预测乳腺癌新辅助化疗疗效及副反应的研究

发布时间：2020-11-20 22:29

　　 第一部分治疗前血清GGT水平预测乳腺癌新辅助化疗疗效和副反应目的:探索治疗前血清GGT水平与局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗疗效、远期生存及副反应的关系,评价治疗前血清GGT水平对新辅助化疗敏感性和副反应的预测价值。方法:针对接受紫杉醇联合顺铂方案前瞻性新辅助临床试验的乳腺癌患者,根据治疗前血清GGT水平分为低水平组(28.5 U/L)和高水平组(≥28.5U/L),采用Pearson卡方检验对比两组间pCR率的差异,单因素及多因素Logistic回归模型分析GGT水平与pCR的相关性。通过ROC曲线下面积评价多因素模型的预测价值,并通过H-L拟合优度检验进行一致性检验。采用Kaplan-Meier法拟合生存曲线,通过Log-rank检验和多因素Cox比例风险回归模型进行生存分析。采用卡方检验和多因素Logistic回归模型计算治疗前血清GGT水平与副反应的相关性。结果:本研究共纳入129例乳腺癌新辅助化疗患者,在总体患者当中,治疗前血清GGT水平与pCR显著相关(tpCR:OR=0.15,95%CI 0.03-0.80,p=0.026;bpCR:OR=0.23,95%CI 0.06-0.96,p=0.043;npCR:OR=0.13,95%CI 0.03-0.54,p=0.005),GGT 低水平患者更容易获得pCR,同时无复发生存(HR=4.34,95%CI 1.11-16.93,p=0.035)和无病生存(HR=4.13,95%CI 1.09-15.62,p=0.037)更好。在 HR 阳性和HER-2阳性的患者中,也观察到相似结果。治疗前血清GGT的水平与血液系统不良反应和肝脏损伤显著相关,GGT低水平的患者3-4级血液系统不良反应发生率更高(OR=0.28,95%CI 0.10-0.80,p=0.017),尤其是中性粒细胞减少的发生率更高(OR=0.34,95%CI 0.12-0.97,p=0.044),同时肝功能异常的发生率更低(OR=4.40,95%CI1.44-13.42,p=0.009)。结论:治疗前血清GGT水平是紫杉醇联合顺铂方案新辅助化疗疗效、预后及副反应的潜在标志物。治疗前血清GGT高水平预示着较低的pCR率,较差的DFS和RFS以及较低的血液系统3-4不良反应发生率。第二部分GGT1单核苷酸多态性预测新辅助化疗疗效和副反应目的:探索GGT1 SNP与乳腺癌紫杉醇联合顺铂新辅助化疗疗效及副反应的关系,以及GGT1 SNP与血清GGT水平的相关性。方法:选取 3 个 GGT1 SNP(rs5751901,rs8135987,rs2017869),以143例接受紫杉醇联合顺铂新辅助化疗的乳腺癌患者为研究对象,接受治疗前采集的全血或组织标本为样本,对SNP进行基因分型。分别在共显性、显性、隐性和超显性模型下,通过Pearson卡方检验和多因素Logistic回归模型分析GGT1基因型与新辅助化疗疗效(pCR)及毒副反应的关系。通过多因素Logistic回归模型分析GGT1基因型与血清GGT水平的关系。结果:在疗效上,rs8135987(TC)的TC基因型在显性(p=0.039)、超显性(OR=0.30,95%CI 0.10-0.88,p=0.029)和共显性(OR=0.30,95%CI0.09-0.90,p=0.033)模型中均与新辅助化疗 bpCR(ypT0ypN0/+)相关,TC基因型较其他基因型更不容易获得bpCR。在毒副反应上,rs8135987的超显性模型与2级以上周围神经病变的发生相关(OR=0.39,95%CI0.15-0.96,p=0.042),隐性模型与 2 级以上白细胞降低相关(OR=0.16,95%CI0.05-0.68,p=0.014)以及 AST 升高相关(OR=5.40,95%CI 1.24-23.4,p=0.024)。rs2017869 和 rs5751901 的隐性模型均与2级以上白细胞降低和中性粒细胞减少相关,其罕见等位基因纯合子白细胞和中性粒细胞减少的发生率低(p均0.05)。在与血清GGT水平的关系上,rs8135987的TC基因型,rs5751901的CC基因型和rs201786的CC基因型均与血清GGT高水平相关。结论:GGT1 SNPs是乳腺癌紫杉醇联合顺铂新辅助化疗的疗效及副反应潜在的预测因子。GGT1 SNPs可能通过影响血清GGT水平进而影响乳腺癌患者新辅助化疗的敏感性。
【学位单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R737.9
【部分图文】：

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本文编号：2892085