PFKFB3拮抗剂PFK15抑制横纹肌肉瘤细胞的自噬和增殖的作用研究
发布时间：2020-12-10 00:56
研究背景横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma,RMS）是起源于间叶组织,具有遗传多样性的骨骼肌分化来源的软组织恶性肿瘤。目前,手术结合化疗或者放疗仍然是横纹肌肉瘤标准的治疗策略。然而,最近几年,患者的5年生存率未能进一步提高。在横纹肌肉瘤患者的肿瘤治疗过程中,耐药和转移是导致治疗失败的主要原因。一些随机化化疗试验尽管引进了新的或更密集的治疗策略,但是疗效并未明显改善。因此,临床上迫切需更多有效的治疗策略。最近的研究从分子细胞生物学、分子细胞遗传学的角度深入探究了横纹肌肉瘤的发生机制,从而为开发新的肿瘤治疗靶点和/或策略提供理论基础。细胞自噬是一种复杂的自我消化、平衡代谢的机制,其作用是维持细胞的内稳态。根据自噬膜包裹底物及运送细胞器并降解的方式不同,可以将细胞自噬分为微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬。在细胞自噬过程中,细胞自我识别机制转运功能障碍的蛋白和细胞器至溶酶体内降解,使细胞内的功能元件不断更新,维持细胞内环境的稳定。这有利于细胞消除病原体,冗余的蛋白和损伤的线粒体,并且可以利用废弃的蛋白质提供氨基酸以满足机体的代谢需求。近年来,自噬与细胞内其他新陈代谢反应,例如细胞的...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：164 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１葡萄糖有氧酵解代谢示意图
??可以分为以下几个阶段（图３）：?ａ．囊泡的装配：细胞质内的成分、细胞器及待??降解组分被由膨胀的膜囊隔离，形成双膜囊泡；ｂ．形成自嗤体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）：??囊膜扩张并不断延伸直至末端融合，双层膜结构包裹融合降解底物，隔离细胞质，??未发生降解反应；ｃ．自嗤溶酶体（ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ）的形成：自嗤体的外膜随后与??溶酶体融合，将自噬体的内部单层膜暴露于溶酶体内并被水解；４）分解和再利??用：溶酶体内的水解酶溶解自噬体内的膜成分及隔室，内容物被降解并再利用??．?ｐ?＼?ｍｅｍｂｒａｎｅ??Ｌｙｓｏｓｏｍｅ?Ｆ?Ｊ??Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?（ＡＰ）?１??ＰｈＳ＾＃?？ｌｒ??Ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ：?ｎｏｒｍａｌ?ｆｌｕｘ?？?？??〇?Ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ?（ＡＬ）??Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ??图３．自噬体的形成过程（巨自噬）??Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｍｏｄｅｌ?ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ?ｔｈｅ?ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．．??（ＫＬＩＯＮＳＫＹ?Ｄ?Ｊ，?ＡＢＤＥＬＭＯＨＳＥＮ?Ｋ，?ＡＢＥ?Ａ，?ｅｔ?ａｌ．?Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ?ｆｏｒ?ｔｈｅ?ｕｓｅ?ａｎｄ??ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｓｓａｙｓ?ｆｏｒ?ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ?ａｕｔｏｐｈａｇｙ?（３ｒｄ?ｅｄｉｔｉｏｎ）?［Ｊ］，?Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，?２０１６，??１２（１）；?１－２２２）??１．３．１自噬调控蛋白??自噬是一种进化相对保守的的分解代谢途径
Ａｔｇ６（Ｖｐｓ３０）？．哺乳动物体内同源序列Ｂｅｃｌｉｎｌ，不仅参与自噬的生理过程，??也参与其他生理过程。Ｂｅｃｌｉｎｌ，?Ｖｐｓｌ５，Ｖｐｓ３４和Ａｔｇｌ４共同构成ＩＩＩ类ＰＩ３Ｋ复??合体Ｉ，共同参与自噬体的形成（图４）。??Ｐｈａｇｏｐｈｏｒｅ?Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｉ?／?＼??Ｃ?Ｃ?？。參畜３）??ＦＩＰ２００?Ｂｅｃｌｉｎｌ?ＡＴＧ９?ＷＩＰＩ２?ＡＴＧ３?ＮＤＰ５２?Ｂｅｃｌｉｎｌ?＼?ｎ，?Ｖ?／??ＡＴＧ１３?ＡＴＧ１４Ｌ?ＡＴＧ１２?ＡＴＧ７?ＮＢＲ１?ＵＶＲＡＣ?ｘ＼?／??ＡＴＧ１０１?ＶＰＳ１５?ＡＴＧ５?ＡＴＧ４?ＯＰＴＮ?ＶＰＳ１５??’??ＵＬＫ１?ＶＰＳ３４?ＡＴＧ１６Ｌ１?ＬＣ３ＩＩ?ＳＱＳＴＭ１?ＶＰＳ３４??！?Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）?［?Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ?Ｆｕｓｉｏｎ?ｗｉｔｈ?ｌｙｓｏｓｏｍｅ?Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ??图４．自噬发生的分子机制??Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｅｖｅｎｔｓ?ｃｏｎｔｒｏｌｉｎｇ?ａｕｔｏｐｈａｇｙ?ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ．?（ＨＥＲＺＩＧ?Ｓ，?ＳＨＡＷ?Ｒ?Ｊ．?ＡＭＰＫ：??ｇｕａｒｄｉａｎ?ｏｆ?ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ?ａｎｄ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ?［Ｊ］，?Ｎａｔｕｒｅ?ｒｅｖｉｅｗｓ?Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ??ｃｅｌｌ?ｂｉｏｌｏｇｙ，?２０１８，?１９（２）：?１２１－３５．）??另外
【参考文献】：
期刊论文
[1]超声、腹部X线平片、双源CT诊断结肠肿瘤性肠梗阻的临床价值比较[J]. 潘春球,武钢,周望梅,余壁湘,曾灿辉,王达,罗超,胡罢生. 南方医科大学学报. 2013(08)
本文编号：2907785
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：164 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１葡萄糖有氧酵解代谢示意图
??可以分为以下几个阶段（图３）：?ａ．囊泡的装配：细胞质内的成分、细胞器及待??降解组分被由膨胀的膜囊隔离，形成双膜囊泡；ｂ．形成自嗤体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）：??囊膜扩张并不断延伸直至末端融合，双层膜结构包裹融合降解底物，隔离细胞质，??未发生降解反应；ｃ．自嗤溶酶体（ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ）的形成：自嗤体的外膜随后与??溶酶体融合，将自噬体的内部单层膜暴露于溶酶体内并被水解；４）分解和再利??用：溶酶体内的水解酶溶解自噬体内的膜成分及隔室，内容物被降解并再利用??．?ｐ?＼?ｍｅｍｂｒａｎｅ??Ｌｙｓｏｓｏｍｅ?Ｆ?Ｊ??Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?（ＡＰ）?１??ＰｈＳ＾＃?？ｌｒ??Ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ：?ｎｏｒｍａｌ?ｆｌｕｘ?？?？??〇?Ａｕｔｏｌｙｓｏｓｏｍｅ?（ＡＬ）??Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ??图３．自噬体的形成过程（巨自噬）??Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｍｏｄｅｌ?ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ?ｔｈｅ?ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．．??（ＫＬＩＯＮＳＫＹ?Ｄ?Ｊ，?ＡＢＤＥＬＭＯＨＳＥＮ?Ｋ，?ＡＢＥ?Ａ，?ｅｔ?ａｌ．?Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ?ｆｏｒ?ｔｈｅ?ｕｓｅ?ａｎｄ??ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ａｓｓａｙｓ?ｆｏｒ?ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ?ａｕｔｏｐｈａｇｙ?（３ｒｄ?ｅｄｉｔｉｏｎ）?［Ｊ］，?Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，?２０１６，??１２（１）；?１－２２２）??１．３．１自噬调控蛋白??自噬是一种进化相对保守的的分解代谢途径
Ａｔｇ６（Ｖｐｓ３０）？．哺乳动物体内同源序列Ｂｅｃｌｉｎｌ，不仅参与自噬的生理过程，??也参与其他生理过程。Ｂｅｃｌｉｎｌ，?Ｖｐｓｌ５，Ｖｐｓ３４和Ａｔｇｌ４共同构成ＩＩＩ类ＰＩ３Ｋ复??合体Ｉ，共同参与自噬体的形成（图４）。??Ｐｈａｇｏｐｈｏｒｅ?Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｉ?／?＼??Ｃ?Ｃ?？。參畜３）??ＦＩＰ２００?Ｂｅｃｌｉｎｌ?ＡＴＧ９?ＷＩＰＩ２?ＡＴＧ３?ＮＤＰ５２?Ｂｅｃｌｉｎｌ?＼?ｎ，?Ｖ?／??ＡＴＧ１３?ＡＴＧ１４Ｌ?ＡＴＧ１２?ＡＴＧ７?ＮＢＲ１?ＵＶＲＡＣ?ｘ＼?／??ＡＴＧ１０１?ＶＰＳ１５?ＡＴＧ５?ＡＴＧ４?ＯＰＴＮ?ＶＰＳ１５??’??ＵＬＫ１?ＶＰＳ３４?ＡＴＧ１６Ｌ１?ＬＣ３ＩＩ?ＳＱＳＴＭ１?ＶＰＳ３４??！?Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）?［?Ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ?ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ?Ｆｕｓｉｏｎ?ｗｉｔｈ?ｌｙｓｏｓｏｍｅ?Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ??图４．自噬发生的分子机制??Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｅｖｅｎｔｓ?ｃｏｎｔｒｏｌｉｎｇ?ａｕｔｏｐｈａｇｙ?ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ．?（ＨＥＲＺＩＧ?Ｓ，?ＳＨＡＷ?Ｒ?Ｊ．?ＡＭＰＫ：??ｇｕａｒｄｉａｎ?ｏｆ?ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ?ａｎｄ?ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ?［Ｊ］，?Ｎａｔｕｒｅ?ｒｅｖｉｅｗｓ?Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ??ｃｅｌｌ?ｂｉｏｌｏｇｙ，?２０１８，?１９（２）：?１２１－３５．）??另外
【参考文献】：
期刊论文
[1]超声、腹部X线平片、双源CT诊断结肠肿瘤性肠梗阻的临床价值比较[J]. 潘春球,武钢,周望梅,余壁湘,曾灿辉,王达,罗超,胡罢生. 南方医科大学学报. 2013(08)
本文编号：2907785
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