间充质干细胞中Hedgehog信号通路对于骨发育及骨肿瘤形成的作用及机制研究

发布时间：2021-01-30 08:37

　　骨肿瘤是常见的原发性肿瘤,其中软骨瘤和骨性骨肉瘤是骨骼系统中最常见的两种肿瘤。这两种肿瘤通常好发于长骨处,不仅影响患者日常生活,同时极易发生转移。由于对传统的放疗和化疗不敏感,手术切除是目前唯一有效的治疗手段。因此,研究其发生和发展的分子和细胞机制将有助于开发更加安全有效的治疗方式。以往的研究已经发现多种基因的突变均能直接导致软骨瘤或骨肉瘤的发生。然而不同肿瘤中确切的细胞起源与参与其中的基因突变仍然有待进一步研究。Hedgehog信号通路是一类在进化上十分保守的信号通路,在胚胎图式发育和器官发生,以及出生后调控成体干细胞维持和组织稳态中都发挥着非常重要的作用。许多研究表明hedgehog信号通路的异常也会参与多种肿瘤疾病的发生。在不同基因突变引起的骨肿瘤发生及恶化过程中都发现了hedgehog信号通路的过度激活。虽然已经有大量研究证实hedgehog信号通路自身在胚胎时期骨和软骨发育中存在信号的明显激活,然而其在骨肿瘤中的作用并不十分清楚。在本研究中我们构建了Prrx1-CreERT;Ptch1^f/f转基因小鼠,通过注射他莫昔芬（tamoxifen,TAM）诱导特... 

【文章来源】：上海交通大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：148 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

Hedgehog蛋白修饰与分泌示意图[10]

当配体存在时,hedghog与Ptch结合,Ptch离开纤毛进入胞质中被溶酶体降解,Ptch对于Smo的抑制得以解除。此时Smo由胞质易位到纤毛处,Smo二聚体连接结构域C末端被Grk2磷酸化后,成为激活形式。在纤毛处Smo与β-arrestin2、kif3A形成复合物,并被EVC(Ellis-van Creveld syndrome protein)蛋白富集。富集之后使得势能增加,sufu与Gli2、Gli3在纤毛处停留时间增加,促进了Gli2、Gli3与sufu解离,从而以全长形式激活形式GliA入核,启动了靶基因转录。GliA靶基因包括Gli1、Ptch1、HHIP等hedgehog信号通路正负调控因子,从而形成了正负反馈调节环路来增加或抑制hedgehog信号通路[11]。2. 非经典hedgehog信号通路

也有报道PI3K/AKT,RAS等信号通路可以通过不依赖于hedgehog配体和Ptch-Smo受体的方式,直接激活Gli1和Gli2A从而启动靶基因转录。1.1.5 Hedgehog信号通路与发育的关系

【参考文献】：
期刊论文
[1]Deciphering the role of hedgehog signaling in pancreatic cancer[J]. Dongsheng Gu,Kelly E Schlotman,Jingwu Xie.  The Journal of Biomedical Research. 2016(05)
[2]The Hedgehog signalling pathway in bone formation[J]. Jing Yang,Philipp Andre,Ling Ye,Ying-Zi Yang.  International Journal of Oral Science. 2015(02)
[3]Sonic hedgehog-Gli1 pathway in colorectal adenocarcinomas[J]. Yue-Hong Bian, Shu-Hong Huang, Ling Yang, Xiao-Li Ma, Hong-Wei Zhang, Institute of Developmental Biology, College of Life Science, Shandong University, Jinan 250100, Shandong Province, China Jing-Wu Xie, Sealy Centers for Cancer Cell Biology, Department of Pharmacology and Toxicology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas 77555-1048, United States.  World Journal of Gastroenterology. 2007(11)



本文编号：3008605