不同降解时间的温敏型水凝胶包载布比卡因延长神经阻滞时间

发布时间：2017-04-25 05:10

  本文关键词：不同降解时间的温敏型水凝胶包载布比卡因延长神经阻滞时间，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景及目的意义:局部麻醉技术是临床麻醉与疼痛治疗的重要组成部分。其中,神经阻滞麻醉具有操作技术相对简单,能够保留患者的意识和保护性反射,费用低廉,相对高的安全性以及镇痛效果完善等突出优点,在临床麻醉中占有极为重要的地位。然而,临床上行神经阻滞镇痛时单次注射局部麻醉药仅能维持6-8h的有效镇痛,远远不能满足术后镇痛需求。为了延长单次注射局部麻醉药制剂所产生的作用时间,我们将临床上常见水溶性局麻药制成疏水的碱性制剂包载于可注射的、生物可降解的、温度敏感性的水凝胶中,研究将这种新型局麻药封装制剂应用于坐骨神经阻滞延长的效果,同时比较水凝胶的降解时间对局麻药释放速率的影响。研究方法:1.载药水凝胶的制备与表征将临床常用的盐酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride,BUP)碱化沉淀制成疏水制剂(布比卡因游离碱,bupivacaine free base,BFB),通过扫描电镜技术观察盐酸布比卡因与布比卡因游离碱形态学上的区别。将制成的布比卡因游离碱与水凝胶在4°C的条件下混合持续搅拌至完全均匀,比较水凝胶制剂包载布比卡因之前与之后形态学及流变力学方面特征的变化。在37°C恒温条件下体外模拟药物在动物体内的释放过程,定期换取PBS液并测定释放到其中的布比卡因的浓度,并描记出释放曲线。2.建立动物模型对阻滞效果进行评估对大鼠进行坐骨神经阻滞,通过热盘实验对感觉阻滞效果进行测试,观察给药后不同时间点阻滞侧肢体运动情况,通过确定的评分标准对运动阻滞效果进行评估.3.组织相容性评估观察注射局部组织有无粘连、纤维组织包裹等生物排异反应;取注射部位肌肉、神经组织切片,观察局部有无炎症反应及肌肉、神经毒性,从而实现在大体、组织等各个层面全方位对新型制剂的安全性进行评估。研究结果:1.BFB的制备和表征我们通过向盐酸布比卡因溶液中添加氢氧化钠获得了无定形的快速沉淀,即低水溶性的BFB。通过SEM分析,我们发现BFB的微观结构在纳米级,直径1μm和长度从17-30μm不等(图1 b)。碱性化之前,盐酸盐形式的形态为粗大的晶体,尺寸约100-187μm(如图1a)。2.水凝胶载药前后的表征通过相图(图2)绘制,确定能保证水凝胶在室温下处于流动的溶胶状态以及在注射入体内后立即转向非流动凝胶状态的特性的适当的浓度(Pluronic F12720%w/w.PAla-PEG-PAla 8%w/w.和PLGA-PEG-PLGA w/w.20%)。基于流变测量的临界温度与小瓶倒置法的实验结果相吻合。在BFB添加后,溶液-凝胶转变所需的温度轻微上升。在体外释放实验过程中,没有任何一个载药水凝胶系统在最初2 h显示出暴释。Pluronic F127组在12小时内累积释放量达92.52%。在最初的12 h,PAla-PEG-Pala的药物释放量为19.01%,而PLGA-PEG-PLGA水凝胶组的药物释放量则为14.76%。加入弹性蛋白酶后,药物从水凝胶基质的释放以及水凝胶的降解速率均明显加快,PAla-PEG-PAla受弹性蛋白酶的影响最为明显。利用扫描电镜观察载药前后的水凝胶微观表面情况(图4),所有的水凝胶都观察到一种连续的孔道结构。除了PLGA-PEG-PLGA水凝胶组,可以清楚的观察到载药水凝胶中BFB呈触角样均匀分布在水凝胶的网络间隔中。3.体内神经阻滞效果评估所有动物注射包载有BFB的水凝胶后10分钟即表现出完整的运动及痛觉阻滞,痛觉复苏的顺序(由早到晚)如下:BUP·HClPLGA-PEG-PLGAPAla-PEG-PAlaPluronic F127。运动机能比痛觉功能更快恢复。4.在注射部位的局部组织反应如图8所示,应用BUP·HCl或Pluronic F127/BFB组均未见明显异常亦或是凝胶的残留物。接受PAla-PEG-Pala以及PLGA-PEG-PLGA组大鼠均显示出明显的水凝胶残渣,在坐骨神经附近组织层次的粘连尤为明显。如图10所示,Pluronic F127组比BUP·HCl组显示更大程度的炎症。BUP·HCl组没有观察到明显的组织学异常。PAla-PEG-PAla和PLGA-PEG-PLGA组炎症反应尤为明显,我们可以观察到明显的成纤维细胞的增生,局部组织的坏死,以及骨骼肌间炎症细胞的广泛浸润。PAla-PEG-PAla组可以观察到明显的局部充血和以及广泛的纤维组织增生。所有大鼠均未观察到明显的神经毒性。结论:选择体内存留时间与药物药效时间接近的生物材料载体能够最大程度的提高疗效,减少有毒副作用。
【关键词】：镇痛 布比卡因 控制释放 区域神经阻滞 热凝胶
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R614
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-13
• 英文缩略词列表13-14
• 第1章 引言14-20
• 1.1 局麻药-生物可降解材料复合制剂15-16
• 1.1.1 微米级颗粒和纳米级颗粒15-16
• 1.1.2 PLGA微球及纳米球16
• 1.1.3 水凝胶16
• 1.2 局麻药辅助用药16-19
• 1.2.1 α_2受体激动剂16-17
• 1.2.2 肾上腺素17-18
• 1.2.3 糖皮质激素18
• 1.2.4 阿片类18-19
• 1.3 未来与展望19-20
• 第2章 材料和方法20-24
• 2.1 材料20
• 2.2 实验方法20-24
• 2.2.1 布比卡因游离碱的制备20
• 2.2.2 相图绘制20
• 2.2.3 凝胶的流体力学特性测定20-21
• 2.2.4 水凝胶的微观表面形态的观察21
• 2.2.5 体外药物包载和释放21
• 2.2.6 实验动物21
• 2.2.7 大鼠坐骨神经阻滞21-22
• 2.2.8 神经状态评估22
• 2.2.9 坐骨神经周围组织大体解剖学和形态学22
• 2.2.10 统计分析22-24
• 第3章 结果与讨论24-29
• 3.1 BFB的制备和表征24
• 3.2 水凝胶载药前后的表征24-25
• 3.3 体内神经阻滞效果评估25-27
• 3.4 在注射部位的局部组织反应27-29
• 第4章 结论29-30
• 参考文献30-35
• 附图35-45
• 作者简介45-46
• 致谢46

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本文编号：325683