核因子红细胞系-2相关因子2对海水淹溺性肺损伤铁死亡的作用研究
发布时间：2021-08-06 02:35
溺水导致的意外伤害和死亡是重要的公共卫生问题,也是全球意外死亡的重要原因之一。急性肺损伤是溺水常见的并发症,氧化应激损伤在急性肺损伤过程中起关键作用。核因子红细胞系-2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2）,是重要的氧化应激相关转录因子,调控着超过100种氧化应激相关基因的表达。铁死亡是一种新的细胞死亡模式,特征是活性氧（reactive oxygen species,ROS）的积累和铁依赖的脂质过氧化,多项研究表明Nrf2对铁死亡具有调节作用。已有研究表明Nrf2在溺水性肺损伤过程中表达上调具有保护作用,但Nrf2在溺水性肺损伤中的作用机制尚不清楚。本研究旨在探究铁死亡是否参与溺水性肺损伤过程,以及铁死亡在Nrf2减轻溺水性肺损伤过程中的作用。本研究应用小鼠肺上皮细胞株MLE-12,通过海水刺激建立细胞损伤模型。海水处理后MLE-12细胞Nrf2 mRNA和蛋白表达增加,铁死亡标志物Ptgs2 mRNA表达增加。应用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）处理后,细胞损伤减轻,ROS产生减少,脂质过氧...
【文章来源】：江南大学江苏省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：58 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
铁死亡在多种疾病中发挥重要作用Figure1-1Ferroptosisplaysanimportantroleinmanydiseases(fromLiJ,etal.CellDeath&Disease.2020[15])
峁褂颍∟eh1-Neh6）组成，其中氨基末端Neh2结构域负责结合Keap1（Kelch-likeECH-associatedprotein1），Keap1蛋白在生理条件下可将Nrf2隔离在胞质内（图1-2）。在正常情况下，Keap1促进Nrf2的泛素化降解，该过程很迅速，Nrf2半衰期约为20分钟[22]。Keap1是富含硫醇的蛋白质，具有至少27个可被亲电试剂修饰的反应性半胱氨酸，当机体处于应激状态时，亲电子试剂和氧化剂导致Keap1失活，Nrf2从Keap1释放出来，Nrf2稳定性增加，半衰期可以延长到200分钟，这使得Nrf2能够转移到核中与保守的ARE序列结合，激活基因转录[23-25]。图1-2Nrf2-Keap1通路示意图Figure1-1SchematicrepresentationoftheNrf2-Keap1pathway(fromLobodaA,etal.CellularandMolecularLifeSciences.2016[26])1.1.3.1Nrf2对铁死亡的调控作用铁死亡与机体氧化-抗氧化失调有密切的关系，当谷胱甘肽（GSH）依赖性脂质过氧化物修复系统受到损害时，铁死亡会通过脂质过氧化物积累而引发[17,27]。Nrf2通过综合调控GSH的产生、利用和再生，维持着细胞内GSH水平。GSH是由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸构成的简单三肽，半胱氨酸上的反应性巯基在清除氧自由基等细胞内氧化物和减轻氧自由基对组织的损伤方面起到重要作用[10]。谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化谷氨酸与半胱氨酸的反应是GSH合成中的限速步骤。Nrf2通过直接控制构成谷氨酸-半胱氨酸连接酶复合物的两个亚基：催化亚基和修饰子亚基的表达来紧密调节GSH的水平[28]。除GSH合成外，Nrf2还参与维持细胞内GSH水平。Nrf2调节谷胱甘肽过氧化物酶2和谷胱甘肽S-转移酶等许多ROS解毒酶的转录。这些酶利用GSH清除ROS，生成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。Nrf2调节谷胱甘肽还原酶1，以NADPH依赖性方式被还原为GSH[28]。Nrf2还调节GPX4催化清除脂质过氧化物。
江南大学硕士学位论文4除了抗氧化剂GSH的作用外，Nrf2还编码调节参与铁死亡诱导和抑制的主要蛋白质和酶，Nrf2基因的失活、抑制和敲低会促进细胞铁死亡[14]。Nrf2调节铁代谢相关蛋白，例如转铁蛋白受体（Tfr1）、铁转运蛋白（Fpn）、血红素加氧酶1（HO-1）和铁蛋白，它们都参与了铁的利用和铁死亡的发生[29]。图1-3Nrf2保护细胞抵抗铁死亡Figure1-3NRF2protectscellsfromferroptosis(fromKerinsMJ,etal.Antioxidants&redoxsignaling,2018[30])1.1.3.2Nrf2对急性肺损伤的作用肺作为气体交换的场所，由于解剖学和生理学的特性，大表面积的气道不断与外部环境接触，暴露于各种空气传播的有毒物质，尤其是吸入的氧化剂，呼吸道被置于高度氧化的微环境中。因此，气道中的氧化还原稳态很容易受到干扰，这被称为氧化应激[31]。最近，氧化应激已被证实与多种急性和慢性呼吸系统疾病的发病机理有关，包括呼吸道感染和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。急性肺损伤（ALI）严重的会发展成为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是指呼吸困难，难治性低氧血症和非心源性肺水肿的严重临床症状，全世界有数百万人受到影响。ARDS的病因复杂，但典型的ARDS病理变化仍具有相似的特征，包括急性弥漫性肺部炎症和由上皮和内皮完整性的破坏引起的上皮-血管屏障的破坏[32]。这些变化共同导致肺结构和功能的破坏，主要表现为肺顺应性和气体交换受损[33]。虽然目前支持治疗有所改善，但ARDS仍有较高的发病率和死亡率。尽管ARDS发病机理的机制尚不清楚，但是已经有证据表明氧化应激和炎症这两个基本和相互作用因素的参与。在这些患者的肺中，始终观察到氧化还原平衡的破坏，并可能以氧化应激的生物标志物增加为典型表现[34]。最近，越来越多的证据?
本文编号：3324899
【文章来源】：江南大学江苏省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：58 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
铁死亡在多种疾病中发挥重要作用Figure1-1Ferroptosisplaysanimportantroleinmanydiseases(fromLiJ,etal.CellDeath&Disease.2020[15])
峁褂颍∟eh1-Neh6）组成，其中氨基末端Neh2结构域负责结合Keap1（Kelch-likeECH-associatedprotein1），Keap1蛋白在生理条件下可将Nrf2隔离在胞质内（图1-2）。在正常情况下，Keap1促进Nrf2的泛素化降解，该过程很迅速，Nrf2半衰期约为20分钟[22]。Keap1是富含硫醇的蛋白质，具有至少27个可被亲电试剂修饰的反应性半胱氨酸，当机体处于应激状态时，亲电子试剂和氧化剂导致Keap1失活，Nrf2从Keap1释放出来，Nrf2稳定性增加，半衰期可以延长到200分钟，这使得Nrf2能够转移到核中与保守的ARE序列结合，激活基因转录[23-25]。图1-2Nrf2-Keap1通路示意图Figure1-1SchematicrepresentationoftheNrf2-Keap1pathway(fromLobodaA,etal.CellularandMolecularLifeSciences.2016[26])1.1.3.1Nrf2对铁死亡的调控作用铁死亡与机体氧化-抗氧化失调有密切的关系，当谷胱甘肽（GSH）依赖性脂质过氧化物修复系统受到损害时，铁死亡会通过脂质过氧化物积累而引发[17,27]。Nrf2通过综合调控GSH的产生、利用和再生，维持着细胞内GSH水平。GSH是由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸构成的简单三肽，半胱氨酸上的反应性巯基在清除氧自由基等细胞内氧化物和减轻氧自由基对组织的损伤方面起到重要作用[10]。谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化谷氨酸与半胱氨酸的反应是GSH合成中的限速步骤。Nrf2通过直接控制构成谷氨酸-半胱氨酸连接酶复合物的两个亚基：催化亚基和修饰子亚基的表达来紧密调节GSH的水平[28]。除GSH合成外，Nrf2还参与维持细胞内GSH水平。Nrf2调节谷胱甘肽过氧化物酶2和谷胱甘肽S-转移酶等许多ROS解毒酶的转录。这些酶利用GSH清除ROS，生成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。Nrf2调节谷胱甘肽还原酶1，以NADPH依赖性方式被还原为GSH[28]。Nrf2还调节GPX4催化清除脂质过氧化物。
江南大学硕士学位论文4除了抗氧化剂GSH的作用外，Nrf2还编码调节参与铁死亡诱导和抑制的主要蛋白质和酶，Nrf2基因的失活、抑制和敲低会促进细胞铁死亡[14]。Nrf2调节铁代谢相关蛋白，例如转铁蛋白受体（Tfr1）、铁转运蛋白（Fpn）、血红素加氧酶1（HO-1）和铁蛋白，它们都参与了铁的利用和铁死亡的发生[29]。图1-3Nrf2保护细胞抵抗铁死亡Figure1-3NRF2protectscellsfromferroptosis(fromKerinsMJ,etal.Antioxidants&redoxsignaling,2018[30])1.1.3.2Nrf2对急性肺损伤的作用肺作为气体交换的场所，由于解剖学和生理学的特性，大表面积的气道不断与外部环境接触，暴露于各种空气传播的有毒物质，尤其是吸入的氧化剂，呼吸道被置于高度氧化的微环境中。因此，气道中的氧化还原稳态很容易受到干扰，这被称为氧化应激[31]。最近，氧化应激已被证实与多种急性和慢性呼吸系统疾病的发病机理有关，包括呼吸道感染和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。急性肺损伤（ALI）严重的会发展成为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是指呼吸困难，难治性低氧血症和非心源性肺水肿的严重临床症状，全世界有数百万人受到影响。ARDS的病因复杂，但典型的ARDS病理变化仍具有相似的特征，包括急性弥漫性肺部炎症和由上皮和内皮完整性的破坏引起的上皮-血管屏障的破坏[32]。这些变化共同导致肺结构和功能的破坏，主要表现为肺顺应性和气体交换受损[33]。虽然目前支持治疗有所改善，但ARDS仍有较高的发病率和死亡率。尽管ARDS发病机理的机制尚不清楚，但是已经有证据表明氧化应激和炎症这两个基本和相互作用因素的参与。在这些患者的肺中，始终观察到氧化还原平衡的破坏，并可能以氧化应激的生物标志物增加为典型表现[34]。最近，越来越多的证据?
本文编号：3324899
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