SIRT4通过抑制IL-6/STAT3信号通路增强雌激素受体阳性乳腺癌对他莫昔芬的敏感性

发布时间：2022-10-04 18:47

　　目的:乳腺癌是一种发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤,是女性最常见的肿瘤之一,严重威胁着全球女性的健康。其中,雌激素受体阳性（ER阳性）患者占多数。随着内分泌治疗的研究和应用,雌激素受体阳性乳腺癌有了更好的治疗前景。他莫昔芬目前是ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗的一线药物。他莫昔芬是一种雌二醇竞争性拮抗剂,除了能与乳腺细胞的雌激素受体结合,它还可以通过阻断细胞对谷氨酰胺的摄入抑制乳腺癌细胞的增殖。但是患者极易发展形成获得性耐药。因此,更好地了解他莫昔芬耐药性产生的分子机制,对克服他莫昔芬耐药性的产生及进一步改进乳腺癌的治疗方案具有重要意义。SIRT4是一种线粒体蛋白,为高度保守的Sirtuins蛋白家族的成员。现已有大量文献证明SIRT4在人类大多数癌症,包括乳腺癌中作为抑癌基因发挥作用。但关于SIRT4在癌症中发挥作用的分子机制的研究尚不成熟。SIRT4具有ADP-核糖基转移酶活性,通过与谷氨酸脱氢酶结合,将谷氨酸脱氢酶转化为ADP-核糖基酶,阻碍谷氨酸转变为α-酮戊二酸进入三羧酸循环,从而抑制谷氨酰胺代谢。众所周知,肿瘤细胞的生长过程中需要大量营养物质的不断供应。谷氨酰胺是细胞存活的重要能... 

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【学位级别】：博士

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摘要
Abstract
英文缩略语
1 前言
2 材料和方法
    2.1 主要试剂、材料和实验仪器
        2.1.1 主要试剂
        2.1.2 相关抗体
        2.1.3 主要材料
        2.1.4 主要仪器
    2.2 主要方法
3 结果
    3.1 SIRT4增强他莫昔芬对ER阳性乳腺癌细胞谷氨酰胺摄入的抑制作用
    3.2 SIRT4增强ER阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性
        3.2.1 SIRT4增强他莫昔芬对乳腺癌细胞增殖的抑制作用
        3.2.2 SIRT4促进他莫昔芬引起的乳腺癌细胞凋亡
        3.2.3 SIRT4使他莫昔芬对ER阳性乳腺癌细胞的IC50减小
    3.3 SIRT4抑制STAT3信号通路激活及其靶基因的表达
        3.3.1 SIRT4抑制STAT3酪氨酸705位点的磷酸化及核转位
        3.3.2 SIRT4抑制MYC和CCND1的表达
    3.4 SIRT4通过STAT3通路影响ER阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性
        3.4.1 SIRT4通过抑制STAT3通路抑制c-myc、Cyclin D1的表达
        3.4.2 SIRT4通过抑制STAT3通路减弱ER阳性乳腺癌细胞的相对活力
        3.4.3 SIRT4通过下调IL-6抑制STAT3通路激活
4 讨论
研究创新性自我评价
参考文献
综述
    参考文献
攻读学位期间取得的研究成果
致谢
个人简历



本文编号：3685571