潜在肺移植供体的选择和处理

发布时间：2017-07-25 20:31

  本文关键词：潜在肺移植供体的选择和处理

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【摘要】：本文讨论了肺移植领域最近的进步粤发展。肺移植仍受限于缺乏合适的供体器官。这导致等待供体的患者等待时间过长,大大增加了移植前死亡的风险(10-15%)。一切通过立法、公共活动和培训移植协调员以及医疗ICU工作人员来增进捐赠意识的努力都应受到鼓励。尸体捐赠者中只有少数满足预定的理想肺供体标准,而许多可供移植的肺却无人问津。本文进一步回顾了当前肺移植领域内潜在供体肺的管理和选择。以下是一些肺移植领域目前的变化和建议;1)随着技术手段,手术技术,免疫抑制的发展,过去几十年供肺的选择从采用一套非常保守的供体标准转变为扩展的,或边缘化的供体标准。虽然结果不同,但使用扩展标准的供体肺进行移植的结果被普遍接受。2]已成功对少数进展性肺病患者进行了活体肺叶移植.3)供体管理、肺保护和体外治疗的新方法旨在减少移植后原发性移植物功能障碍(PGD)的发病和影响。4)此外对供体管理准确的传统建议是采用10-15ml/kg的潮气量进行肺通气；然而,2010年Mascia和同事进行的实验研究了6-8ml/kg潮气量和更高的呼气末正压通气6小时对脑死亡捐赠者的影响以及脱机后采用各种复苏手段的效果。5)一些指南建议血流动力学不稳定的情况下使用激素复苏,其他组织提倡当左心室射血分数低于45%时开始使用,然而其他人推荐对所有供体进行广泛的经验性使用。7)预测潜在心脏死亡供体候选人在60分钟或120分钟内死亡的工具已经出现。然而,广泛应用这些方法后并没有显示预测的死亡时间粤实际一致。必须鼓励更多的研究来确定哪些变量可以更好地预测准确的死亡时间。8)已知肺膨胀和供氧通过三个机制来保护供体肺：保护肺表面活性物质,保护上皮液体运输和维持有氧代谢。因此,最佳的肺膨胀压力是未知的。9)已经表明60ml/kg的灌注量被多数中心采用,Haverich及其同事的一项研究显示高容量和高流量可改善术后肺功能,并比低容量低流速实现更好的肺冷却。尽管150ml/kg的灌注量也被用在一些中心,还没有发现比60ml/kg的灌注量有更好的移植后效果。10]使用间充质干细胞降低血管外肺水还在实验阶段,但在减少神经源性肺水肿方面有着深远影响。不是每个肺移植中心均有测定血管外肺水的能力和专业知识；然而,最近一次临床试验成功报道使用远程血管外肺水测定来评估和改善供体肺的功能,运输和移植,体现了器官修复中心的概念。背景和目的本文将讨论肺移植供体处理和选择在肺移植领域的进展。目前,肺移植仍然缺乏合适的供体器官,这导致很多患者在等待移植的过程中死亡(10-15%)。立法,公众活动,和移植协、调员和内科ICU工作人员进行培训,都是提高捐助意识应尽的努力和办法。只有少数尸体供肺得到了移植,同时却有许多的活体供肺没有被利用起来。可以通过仔细筛选,扩展移植标准和捐助管理团队的积极参与来提高潜在供肺的发现率。,本文综合了最新相关文献的内容,对在尸体捐献日趋谨慎的前提下如何通过识别和选择,提高潜在的供肺发现率进行综述。自1983年第一次成功的临床肺移植以来,肺移植事业已经取得了巨大的进步。,目前,肺移植已成为各种终末期肺部疾病的首选治疗方案。肺移植被认为是那些可接受移植的终末期肺病候选患者唯一可以延长那些生存期,改善生活质量的措施。可接受移植的候选者病情可能及其危重,甚至可能需要呼吸机和／或循环支持作为过度等待移植,此外肺移植受者会面临许多移植后的并发症的风险,包括外科手术并发症,原发性移植物功能障碍,急性排斥反应,机会性感染,以及可能通过慢性排斥引起的慢性肺同种异体移植功能障碍(CLAD)。介绍国际心肺移植协会(ISHLT)在其数据库中每年大约有14500位肺移植受体登记在册。肺移植是有效的,能被广泛接受的终末期肺病患者挽救生命的治疗手段。在过去的三十年中,在手术技术,免疫抑制,移植后管理等各方面进步导致了肺移植结果的显着改善以及其世界各地的广泛发展。而其主要限制因素是合适供体的短缺。对潜在肺供体的精细化管理和恰当的保护治疗措施有助于扩大供体库,以应对等候肺移植名单上的人越来越多及世界范围内捐助者短缺的矛盾。目前,大多数器官来自那些被认证及宣告脑死亡,同时其家属同意捐献器官的患者。大多数多器官捐献者脑死亡主要因为严重的头部创伤的。其他原因包括脑血管意外导致的自发性脑出血和血栓形成,脑肿瘤,和缺氧、代谢性或中毒性的脑损伤。与其他器官相比,脑死亡供体的肺损伤更为脆弱,更为敏感。肺可能在脑死亡的前后时间内受损,原因包括直接损伤、复苏对抗、神经性水肿、血或胃内容误吸、呼吸机相关的创伤和肺炎,使得它们不适合用于移植的(8-10)。供体肺被拒绝很多是因为其肺动脉血栓/栓塞。这些都是一些已知的原因为什么很多供体肺在提供时不适合移植。估计只有15到25%的肺在多器官捐赠者中回收。据记载,很多综合问题导致了危害潜在肺移植接受者及已接受肺移植的患者的结果。其中最大的问题是缺乏合适的供体。这将导致轮候名单上待移植者更长的等待时间,从而增加其死亡率,尤其是那些肺纤维化和囊性纤维化的患者。延长术后早期生存时间的一个单个主要障碍是闭塞性细支气管炎综合征(BOS),这是CLAD的最常见的形式的发展。漫长的等待时间已经迫使移植方案减少以前供体严格的选择标准以努力争取更多的供体肺。在最近10年中,各种最大限度化扩展潜在供体肺池的策略被成功的探索。一个成功的活体肺叶移植已提供给了少数晚期肺部疾病患者。尸体肺叶移植在裂肺移植,外周段切除都被描述为小型肺移植大小差异情况下的可靠程序。对侧肺移植已经被报道可以克服单边供肺的问题(20)。近日,从恢复肺控制(21,22),也不受控制的非心脏跳动的供体(23,24),心脏死亡后,也可被称为捐助者,已经成功移植(25)。体外肺灌注和修复有望进一步加大供体肺的数量,对于那些最初被认为不适合移植的肺源。(26,27)。原发性移植物功能障碍(PGD)是肺部功能障碍的一种类型,其特征是缺氧和与移植肺损伤相关的肺通气受损。PGD通常是由于肺毛细血管渗漏导致非心源性肺水肿。PGD与全身炎症反应综合征(SIRS)相关,会导致循环休克,最严重的形式可能导致多系统器官功能衰竭。捐赠管理,肺保存和离体治疗的新方法都集中减少在移植后原发性移植功能障碍(PGD)的发生率和影响。这种特殊审查的重点是在重症监护病房供体管理的当前进步和研究,并在保护供体肺提供了详细的方法,其中包括保存液,运输方式,最适温度,最佳的缺血时间,和受损供体肺体外治疗。供肺保存在预检索阶段供体选择影响肺供体选择的因素可以分为慢性供体因素和获得性供体因素(由于死亡和围死亡期诱导)。获得性供体因素在特殊的管理下有可能被修正,概述如下。如在技术,手术技术,和免疫抑制的进步,在过去的几十年里已经看到了一个转变,从使用一个非常保守的捐赠标准,到扩展或边缘供体标准。虽然结果各种各样,使用扩展标准供体肺移植的结果一般都可以接受的。一个脑死亡供体的管理对于重症监护医师具有挑战性的,因为正常稳态平衡被破坏。。管理应针对维护捐赠者的整体稳定性以确保移植器官数量的最大化。额外的挑战是如何平衡各器官组的潜在竞争需要,例如,保持足够的液体在肾脏,同时尽量减轻肺水肿。据估计,肺从多器官供体中只有15-25%的能保留下来(10,11)。对于脑死亡供体,肺是相对于其他器官尤其脆弱,因为误吸,复苏过程,脑死亡后的全身性的炎症反应以及呼吸机肺损伤都可能对供体肺造成直接损伤(FI gurel)。最佳的通气管理,血流动力学支持和治疗干预的细节讨论如下。通气管理在脑损伤患者中,伴随着较高的通气量,通气量与急性肺损伤的发生发展有关。供体管理的传统建议为通气肺的潮气量10-15毫升／公斤;然而,然而,ardsnet试验后,发现危重病人增加潮气量对其有害影响,故移植社会重新评估其临床实践。2010年MASCIA和他的同事研究了脑死亡供体以6-8毫升／公斤潮气量和较高的呼气末压力通气6小时以及脱离呼吸机后募集反应的影响。他们还进行了呼吸暂停试验,持续气道正压通气的试验。118例成功研究后,MASCIA和同事表明使用导常规的策略(54%)相比,该保护策略(95%)在合格的供体肺有所增加。它被认为是第一个随机试验,以评估捐助肺的保护方法,它的结论在移植领域非常重要。现在需要一个更精确以及更多样本的试验来回答MASCIA以及他的同事进行的试验遗留的关键问题。出人意料的是,进一步试验突然停止,一方面由于资金问题,另一方面由于研究的入选标准过于严格,使得一些潜在的捐助者在许多中心被排除在外;因为这个原因,进一步的研究调查团队应该采用这种策略,他们可以使用一个更具广泛适用性的肺保护的方法,来扩展的标准捐助者。现在主要的问题是,现有的肺通气保护策略是否可以改善移植后的结果,如减少PGD的发病率和早期死亡率,以及干预策略的一个特殊方面是否具有更强的效果。血流动力学,液体和血管升压类药物及正性肌力药大约80%的脑死亡捐赠者经历过循环性休克。脑死亡后持续休克的主要原因是血管扩张性休克,入院出血导致的血容量减少,低血容量导致渗透性利尿使患者颅内压增高,尿崩症导致的低血容量,或毛细血管渗漏导致的全身炎症性反应综合征。脑死亡后休克的其他潜在的原因包括皮质醇导致的血管扩张性休克,脑损伤导致细胞因子激活引起的心源性休克,甲状腺的原因,受损的变时和收缩力因缺乏同情溢流随之而来的维持血流动力学的稳定是保护靶器官功能的关键。完善和准确的血流动力学评估包括;评估利用超声心动图寻找左心功能不全的证据,排除尿崩症的存在,评估血管扩张性休克。许多患者只是在脑死亡前体积?耗尽,这就加剧了一种血管扩张状态。可以进行中央静脉或肺部动脉插管,在多器官捐赠者的精心管理过程中优化血液动力学监测。一旦血流动力学不稳定指出,患者应评估尿崩症和液体平衡。患者尿崩症必须用加压素进行处理,去氨加压素也应应用。实现维持最佳液体量具有挑战性,并可能是一个移植器官特定障碍。在一般情况下,达到目标需要包括良好灌注压(平均动脉压大于70毫米汞柱),保持液体平衡的目标尿量0.5毫升/千克/小时,正常的心跳速率,降低乳酸水平和中央静脉血气高于70%。先前的研究已经表明,4-6毫米汞柱的中心静脉压(CVP)是最佳的肺保护水平。8-10毫米汞柱的CVP导致增加了肺动脉氧分压差,促使一些团体建议保持10-12毫米汞柱的CVP如果只有腹部器官捐献,只供肺可低于8mm汞柱,肺和腹部器官同时捐赠则需维持在8-10毫米汞柱之间。西班牙进行的一项研究评估采用限制液体平衡的方式,来增加肺的获取；研究者指出,消极的处理液体平衡如把CVP维持在6mmHg以下并没有对移植肾的存活或在移植肾功能延迟恢复发展的方面有强大作用。在与中心静脉压和肺毛细血管楔压测量的局限性参考文献,评估容量状态的新方法进行综述,包括脉冲压力变化和血管外肺水。目前没有证据表明使用晶体与使用胶体在肺移植供体复苏方面有所区别。生理学理论上,胶体溶液可以减少肺水肿,但是这并没有在任何临床试验得到验证。羟乙基淀粉应避免使用,因为它可以诱导肾小管损伤和早期肾移植肾功能异常。垂体后叶加压素水平升高在脑死亡后的病例里比较常见,而且这往往也是导致休克的原因。这已经显示,自主神经衰竭的脑死亡患者对血管加压素的作用较为敏感。因为其缺乏α-1和β-1受体的直接刺激,以及在调节尿崩症中具有双重作用,加压素是体液平衡达到后首选的升压药物。对于血流动力学不稳定的情况推荐的二线药物治疗包括使用α-1激动剂,如去甲肾上腺素,肾上腺素,去氧肾上腺素。配合使用的α受体激动剂的担忧是可能促使器官血管床收缩,从而导致局部缺血。一项60例患者的研究评估潜在的供体暴露于外源性儿茶酚胺粤那些没有暴露的进行比较。。该研究显示暴露于外源性儿茶酚胺的受体肺在移植后第一个6小时中肺功能比率有所下降;然而,这并没有转化为机械通气时间延长,没有进一步的终点。如PGD的时间延长,进行了评估。这一结果不能完全归咎于儿茶酚胺的作用,因为那些需要儿茶酚胺的患者可能全身免疫系统应答较为强烈,这将会增大移植后毛细血管瘘及PGD发生的风险。因此需要一个准确和深入研究去评价儿茶酚胺对供体肺的效果。目前尚未有一种正性肌力药物在脑死亡后的肺移植领域被广泛研究。多巴胺常被用作选择的正性肌力药物,但其建议在潜在的心脏移植供体上慎用,因为其可能会降低β-1受体水平。如果需要需要高水平的正性肌力药物伴随血管加压素使用,并有射血分数受损的证据,肺动脉导管的位置可能被认为更准确地综合休克治疗指南。在新的时代,血流动力学监测,包括脉冲压力的变化,每搏量的变化,和超声心动图等其他非侵入性的评估可能会取代肺动脉导管。激素治疗脑死亡会导致下丘脑-垂体轴的功能异常,这会影响随后发生的尿崩症,肾上腺皮质功能不全以及甲状腺功能减退的关键激素。已经有激素功能障碍是否实际发生在脑死亡实质性辩论,包括其所影响的范围,其对血流动力学的作用,外源性替换对移植后的肺功能是否可能导致更好的结果尿崩症发生脑死亡后数小时,是体内抗利尿激素产生不足的结果,导致低渗尿的高容量利尿。如果不及时治疗,过度利尿可能导致成一个严重的低血容量性高钠血症的危机。虽然建议给足液体量,保持适当的尿量与使用加压素(100-200毫升／小时)合并去氨加压素相比,更容易实现这一目的,如果有后叶加压素的使用使持续尿崩症持久证据。糖皮质激素通过提高皮质醇水平来提高血管紧张度,并且也提出通过钝化炎性反应及脑死亡,以优化供体肺的功能。甲泼尼龙的使用已证明其可以改善供肺的氧合及利用,而且是标准的做法。一项研究调查单独使用甲泼尼龙,甲泼尼龙导三碘甲状腺氨酸,单独三碘甲状腺氨酸,或安慰剂。结果显示的只有甲泼尼龙单独组能有效减少外肺积水；但这不能转化为提高研究者之间的比例。移植后的结果没有评估。一些研究的共同局限性是,这是在类固醇有一个给药延迟(后12-5小时脑死亡)的动机下进行的;因此,下一步研究应该评估甾类药物在移植肺中的作用。目前,建议早期甲泼尼龙(15毫克／千克)应在潜在的肺移植供体被使用,基于血流动力学和肺保护的目的。在脑死亡捐赠者甲状腺功能减退症的存在机理仍不清楚,这需要进一步研究。虽然许多研究已经证明在血浆游离三碘甲状腺氨酸(T3)的浓度减少,但不是所有研究的都表现出促甲状腺激素或四碘甲状腺氨酸(T4)有一个明显的变化。那么,接下来的问题是这种甲状腺病态综合征发生于肺移植并不需要治疗的,还是应该被考虑真正存在。生理上,一个真正的甲状腺功能减退的状态会导致ATP耗竭和线粒体功能障碍,其次是心肌肌力受损和功能改变。甲状腺刺激甲状腺激素(T 4)释放,增加器官活力和也改善左心室功能障碍,但甲状腺活化并没有被证明能具体改善肺部。考虑到最近的系统回顾和meta分析。我们评估甲状腺激素管理对脑死亡潜在的捐助者的作用,它显示并不支持甲状腺激素的常规情况,因为没有显着影响捐助者的心输出量。但是,只有少数捐赠者血流动力学不稳定,所以很难断定亚组没有收益于甲状腺激素。几乎没有证据来指导激素治疗起始时间(除了适当给予休克或尿崩症的患者血管加压素的情况下)。一些指南建议在血流动力学不稳定的情况下启动激素复苏,其他团体倡导当左心室射血分数低于45%发起激素复苏,而另外人则建议在所有捐助者中广泛使用。进一步研究动物实验和前体内模型显示,使用8受体激动剂可以增强肺水肿的清除效果。然而,最近一项随机对照试验研究了500名捐献者分别使用雾化沙丁胺醇粤安慰剂,并没有表明接受了β肾上腺素受体激动剂组中有改善的供体肺氧合或肺的利用率。捐赠管理协议目前的标准化的供体管理协议,导致一个有希望的结果,以增加供体器官,特别是在肺移植方面。2010年的一项由富兰克林和他的同事进行的研究,评估了805在重症监护建立捐赠意向的捐赠者的管理目标。这些具体的目标包括平均动脉压,pH值,血氧分压,钠,葡萄糖,单一升压药,尿量,和中心静脉压设置。为了实现这些目标,就必须在捐赠移植的器官显著增加相关性。最具影响的目标包括减少升压药的使用和动脉血氧分压。当捐助的管理目标建立与遵守时,胸部器官将得以最大限度的增加。在供体管理阶段的器官检索的最佳时机也进行了评估。粤研究者最初的假设相比,持续时间超过20小时的供体管理与不到20小时相比,增加了器官产量和移植成功率,特别是对肺部的成功率。这项研究发现,在炎症应答阶段获取器官,有可能导致毛细血管瘘,从而增加血管加压药物的使用,并进一步损坏其氧合作用。允许炎症响应可能改善SIRS及获得更好的器官功能(表1,2)。出于这个原因,明智的做法是花时间稳定和治疗多器官捐赠者可以增加成功移植器官的产量心脏死亡后捐赠心脏死亡(DCD)后捐赠者通常遭受毁灭性的,不可逆的脑损伤,是临近死亡供体,但不符合正规的脑死亡标准。在这些情况下,家庭决定撤回照顾。心脏死亡供体可能根据捐赠者的年龄,死亡和肌酐水平的原因落入SCD或ECD类别。不受控的DCD往往发生在抵达医院途中或不成功的心肺复苏后。控制DCD可以从等待心脏骤停或脑死亡供体心脏骤停后开始(表3)。DCD已显著增加器官可用于移植的数量。多器官捐赠者的最大增幅在近几年一直都属于DCD类,这种类型的捐赠将在未来的器官利用率上有显著影响。目前,DCD占全部死者的器官捐赠的20%左右。从脑死亡供体移植相比,那些来自DCD供肺有着相同的PGD发生率和肺移植后闭塞性细支气管炎症发病率,1年,3年和5年内患者存活率也相似。在许多中心, 供肺的取得为死亡后撤除药物及生命支持设备的1小时内；然而,在离体肺灌注(EVLP)的时代,大多数中心将等待2个小时获取供体肺的。该供体肺在移植前需进一步通过离体回路评估。在停药后的移植物的完整性和死亡前的策略是有效的移植物功能的关键。该时间越短,热缺血时间越短,从而得到更好的结果。一系列的预测工具用来对确定死亡后60分钟到120分钟的潜在DCD候选人进行评估。然而,这些方法的广泛应用并没有表现出预测时间和死亡的实际时间一致的结果。更多的研究必须鼓励以确定哪些变量可以更好地预测死亡的准确的时间。供体肺在获取和运输过程中的保存保存在实体器官移植后急性期,移植的器官可能无法正常工作。脆弱的移植肺功能带来的并发症严重程度差异很大,依情况而不同。肺移植后,被称为原发性移植性功能障碍(PGD)和严重程度的变化可以仅从胸片异常而无明显呼吸道症状到严重呼吸衰竭需要机械通气及重症监护支持。供肺的精确保鲜有助于防止PGD和改善长期移植肺功能。维持肺的可行性取决于几个保护因素,包括保存液的类型和给药的方法,贮存温度,肺体积和压力,交通运输方式,药理学试剂,和缺血时间。在器官开始复苏,肺在保存溶液中以顺行和逆行的方式冷却并去除所有血栓。灌注,溶液和灌注系统的压力的量,以及溶液型的方法还没有被任何大型试验评估;但是出现了一些研究,其中包括：动物研究,EVLP模型和小型临床研究支持上述实践模式。顺式灌注包括通过与肺动脉至肺静脉的灌流。这是传统的方法；然而,缺氧和血管收缩限制了一些液体在血管床上的分布。逆行灌注除了能实现顺行灌注的目的外,还能实现更有效地清除凝块,红血细胞,或脂肪栓子,并由血管收缩限制血管床。此外,逆行灌注通过肺静脉可能允许额外通路到达支气管肺循环。在动物和人体模型,逆行灌注具有改进的氧合作用,改善肺顺应性,降低气道压力,并且更有效地除去血栓的作用。其已经注意到,60ml/kg的灌注体积在多数中心使用,一项由Haverich和同事研究,发现具有高体积和高流量的灌注相对于低体积低流量的灌注,更能改善术后肺功能并更好的达到肺冷却的目的。虽然150毫升/千克的灌注量也已在一些中心使用的,它并没有被发现更好于60毫升/公斤对于移植后的结果。溶液的灌注压力也是争议的范围中,因此需要在过高的灌注损害肺血管系统与过低的灌注导致液体分布不均两方面寻求平衡。在家兔模型调查从5至25毫米汞柱灌注压力,最有效的灌注压力为10-15毫米汞柱。过高或过低的压力都不能达到均匀且完整的灌注。也有人指出,20毫米汞柱或更高的压力均导内源性一氧化氮产量减少有关,提高对血管收缩反应沉淀在肺缺血再灌注后产生不利影响的关注。以前的器官保存液,被认为是高钾,低钠盐的细胞内溶液,这导致了水肿和血管收缩的发展,限制到实现均匀灌注的能力。理想的解决方案阻止水肿的进展,促进有氧代谢,并防止肺血管收缩,从而促进均匀分布的灌注流量。20世纪80年代,Fujimura和同事们创造了一种细胞外液,这是比现有的细胞内液相对于肺功能的保护效果更好。Keshavjee和同事表明,在犬模型中用低钾葡聚糖溶液(LPD)比用传统的细胞内欧-科溶液能更好的保护肺功能。在保护液里添加葡萄糖也会被逐渐提上议程。低水平的钾可以防止血管收缩,葡聚糖能最大限度的减少水肿。它比传统的高钾,低钠细胞保存液有更好的流变性能,并能防止微血管内皮细胞黏附和细胞聚集。葡萄糖是一种代谢底物,其允许持续有氧代谢和细胞完整性的维护。一些外器官保存液,至今已生产(例如,Perfadex, Papworth, Cambridge, and Celsior液),并且在保护整体肺功能方面优于早期版本。Perfadex被大多数中心使用,并且是基于原始低钾,葡聚糖-40,和葡萄糖(LPD)溶液,被特别发展用于肺移植领域。许多研究表明,在LPD液在细胞内的版本的好处,其中包括更好的早期移植肺功能,原发性移植物功能障碍的发病率下降,以及30天的死亡率的降低。肺膨胀和氧气管理被仍未通过以下三个机制保护供体肺：肺表面活性剂的保存,上皮细胞流体运输的保存,和有氧代谢的维护。因此,最适条件的肺压力是未知的。这是有据可查的认为膨胀的肺优于萎缩的肺,因为萎缩的肺耐缺血能力差,具有较低的肺泡流体间隙,更高的肺血管阻力,以及减少保存液的分布。然而肺膨胀是至关重要的,因为3-半乳糖苷也可具有通过气压及再灌注肺水肿从而伤害肺的能力。此外,如果供体肺被空运,肺膨胀程度必须考虑到其他可能的扩张,它甚至可以在加压机舱,气压可能不完全匹配的地面压力发生。一个著名试验；DeCampos和同事通过比较大鼠肺容积分别占肺总量的25%,50%,75%,100%来调查最优的肺膨胀体积。他们发现,肺膨胀的最佳水平(在血液动力学和气体交换方面)是肺总容量的50%。肺膨胀可通过30-50%的吸入氧张力来实现的。因为肺保持缺血状态,氧气为葡萄糖保存液设置了一个代谢活跃的环境。这表示,有氧代谢可以继续,尽管由于低温降低利用率；这可延缓细胞死亡和防止细胞代谢产物的积累。虽然最佳氧合阈尚不清楚,高的氧浓度可能诱导产生的氧自由基,会增大再灌注期间PGD的风险。因此,大部分组提取及运输供肺前,使用吸入氧气分数50%来使肺膨胀。该中心的大部分肺降温4-8℃。由Kayano和他的同事的一项研究,使用大鼠模型,报道了10℃的最佳储存温度。然而,重要的是任何高于此阈值增量都可能对供肺早成危害,因此临床多采用4-8℃为目标,来保持供肺的安全。前列腺素E1已在供肺获得之前的预处理阶段广泛使用。它最初被给予在肺被保护液灌注之前,因其诱发肺血管扩张和冷溶液内使血管收缩的能力。此外,它已被发现是一种有效的对抗炎症反应的介质,可以进一步减少PGD的发生,因此被用于灌注保存液以及作为连续静脉内输注来治疗严重移植后PGD使用。肝素化能最小化血栓形成的风险。在DCD中,停循环前就限制肝素使用可能被看作是不道德的,因为它的唯一目的是为器官保存。因此,肝素可以通过肺动脉给药到心脏停搏后和通过几个循环的心脏按压后。先前的研究通过Erasmus和同事报道在猪身上使用DCD肺移植,心脏停跳前不使用肝素仍能取得良好的效果。其他的试验措施仍然被评定为供体肺保护干预措施包括使用肺表面活性物质,补体抑制作用,吸入硫化氢,亚硝酸盐和吸入一氧化氮。通气策略当前对于可能成为器官捐献者的重症病人治疗指南指出,对于已经宣布脑死亡的患者,关注的重点应该从原来的大脑保护转移到保护实体器官的灌注和功能上。意大利一项15个单位的多中心研究指出,没有改变通气设置和操作都是脑死亡后的确认。高潮气量的通气策略可能是有害的,可能会加剧供体肺损伤已经引发的系统性炎症反应。低潮气量通气策略在机对照研究中被证明是有益,尤其在急性肺损伤和ARDS中相比与传统的潮气量更有优势。还没有试验完成,证明到底哪一个通气模式优于另一个模式,对于的脑死亡供体器官更为有益。然而,鉴于相似的病理生理的变化发生在ARDS和肺损伤脑死亡后,我们可能可以推断有益的管理策略。募集反应是供体优化的一个重要组成部分,特别是当氧合作用异常以及X线胸片可以明确看出肺部病变的情况。肺不张常见于尸体供肺,因为其长时间仰卧位通气。循环关闭开启肺萎缩的区域可以预防肺不张并减少其创伤。募集反应对策包括压力控制,控制吸气压力在25cm水柱,确定呼气末压力在15cm水柱,短暂间隔2h后转为常规的通气模式,潮气量为10ml/kg,PEEP为5cm水柱。为了防止肺泡复原丢失,更高水平PEEP应当被应用。支气管镜检查应该在所有的潜在肺捐献者中常规实施,以评估气道损伤及可见感染的迹象。通过关闭呼吸机保留分泌物常规吸痰可能有利于改善气体交换。。几项研究来自芝加哥,剑桥大学和德克萨斯大学圣安东尼奥的证明,具体管理协议的实现可导致潜在的肺捐赠者采购率增加,同时对早期和晚期生存没有不利的影响。常规温度的EVLP死亡的过程使得肺部容易受伤,导致其从多器官捐赠者中低的获取率。不幸的是,这是一个对扩大肺移植受者的捐赠者很大的限制,因为全世界大约80%的可用的肺都是拒绝的。移植外科医生评估肺部死亡的时候通常使用保守的方法,常常拒绝处于可移植边缘的供体肺,主要因为与PGD相关的发病率和死亡率。通常在炎症及死亡引起的肺部损伤已经没有时间在肺部的评估时间内恢复。在低温环境中保护肺部不允许细胞损伤快速恢复,和肺功能的进一步评估。因此,细胞损伤可以明显表现在移植后的阶段,往往以移植肺功能不全的形式出现。EVLP试图模拟供体肺的体内环境,利用通气和灌注(图4和5)。EVLP允许进一步评估和修复潜在肺部受伤。1970年代热EVLP这一规范的概念被Steen和同事弓[进,这是第一次使用在临床实践中。在2000年代早期,DCD后肺的短期评估。目前未知第一个最大EVLP1临床试验是由多伦多的Steven和他的同事进行的,他们修改了模型技术,。这个概念是使用常温的评估和治疗或修复肺部,必要时采用低温保护肺脏(如从捐赠者提取后立即植入过程中)。Cypel和同事最近报道了50例EVLP肺移植符合标准并最终移植成功的案例。这些肺源来自DCD捐赠者或脑死亡捐赠者边缘型合规PF比率,否则将会取消他们移植。肺部接受4-6hEVLP,PF比率,肺动脉压力,合规,气道压力峰值每小时记录一次。支气管镜的检查及X线检查1小时、3小时各做一次。EVLP评估期间,稳定或改善这些参数,随着PF比率高于350毫米汞柱,肺移植才算合格。三级PGD的发病率在第三天(PF比200毫米汞柱,双向空隙疾病的证据),移植后体外生命支持的必要性,支气管并发症,机械通气时间,重症监护病房住院时间和医院的总住院日,和30天,1年,3年死亡率这些指标对于EVLP组和对照组相类似。72h内有一个较低的发病率在三级PGD EVLP组对比对照组(2%Vs 8.5%),表明细胞复苏和修复的额外的时间在常温环境中可以有一个良好的影响影响移植效果。现在需要一个更大的试验进一步研究这一理论。使用EVLP,多伦多小组增加了15-20%的肺移植在过去的几年里。一项研究关于生理和生物标记EVLP最可靠的预测功能和肺损伤正在进行中。在未来,我们预测,生物标记将用于准确诊断评估每一个移植前的供体肺,不仅只靠EVLP评估。三个EVLP系统目前正在进行临床试验(多伦多技术、Vivoline和器官保健系统(OCS)),表2显示了这些系统之间的区别。多伦多技术和其他人之间的主要区别是使用细胞灌注液,左房压力的闭路循环和低灌注流。EVLP技术潜力远超楚常温环境允许评估、诊断、和器官修复(图6),多伦多小组报告了超过10小时EVLP平均保存时间,展示一个延长保存期的安全。因此,EVLP可以作为需要延长时间的复苏和治疗中介。将EVLP作为一个管理抗菌治疗的平台,可以减少肺部菌落的负担,肺部因感染而引起的排除。在取回器官的时候,ELVP作为一个传递溶解血栓剂而解除肺动脉栓塞的平台,可以潜在的增加捐赠者的数量并改善带有肺动脉栓塞的肺部的移植功能。用EVLP技术可以管理以腺病毒为载体,编译人体白细胞介素10(一种抵抗炎症的细胞因子)的基因治疗,从而减弱手上人体捐赠器官的炎症。。在使用了12 h EVLP后这些肺功能得到显著改善。使用间质干细胞来减少血管外的肺积水仍然在试验阶段,但对于减小因神经死亡而引起的神经性的肺水肿有显著效果。。并不是每个肺部器官移植中心都有EVLP的技术和专业。然而一份近期的临床试验报告了一起远程EVLP评估和改善捐赠肺部的功能,运输和移植,阐明了气管修复中心的概念。在面对评估肺部器官和利用EVLP的潜在方案,以中心为基础的亦或中心器官修复模型是一个很有吸引力的提议。在近期对于OCS系统的一个前导性研究中,Warnecke和他的同事调查了使用常温EVLP系统作为肺部评估和作为常温器官移植的技术。在两个中心里,12名病人接受了肺部移植,这些病人使用了通过OCS肺部运输装置运输的常规捐赠器官。相对于冷藏,这个装置可以立即链接到常温EVLP系统。一个前导性研究中指出这项装置可以安全是用在常规捐赠肺部。所有的病人存活了至少30天并且出院。一个大型,跨中心,有希望的,随即实验正在进行中,这项实验是来阐明OCS系统的安全性和益处。对于OCS肺部运输装置的影响的性价比分析是这项实验的非常重要的一个方面,因为这项试验调查了OCS在常规肺部的使用。相对于来自高危捐赠者的肺部来说,OCS系统在冷藏肺部的效果更好。
【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R655.3
【目录】：

• 致谢5-7
• ACKNOWLEDGEMENT7-11
• Abstract(Chinese)11-22
• Abstract22-25
• Background and the objectives25-27
• Introduction27-29
• Donor lung preservation in the pre-retrievalphase29-31
• Ventilation management31
• Hemodynamics, fluid, and vasopressors and inotropes31-34
• Hormone therapy34-35
• Further studies35-36
• Donor management protocols36-38
• Donation after cardiac death38-40
• 综述40-48
• References48-55
• 附件55-69

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本文编号：573153