去铁胺对老龄大鼠术后认知功能及海马铁蛋白、自噬蛋白的影响

发布时间：2017-09-18 22:36

  本文关键词：去铁胺对老龄大鼠术后认知功能及海马铁蛋白、自噬蛋白的影响

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【摘要】：研究背景术后认知功能障碍(Post Operative Cognitive Dysfunction,POCD)报道至今已有60余年,是指患者麻醉手术后数天、数周出现的中枢神经系统并发症,表现为焦虑、精神错乱、人格、技巧改变及学习记忆受损等。POCD增加死亡率,加重家庭及社会负担,额外消耗医疗资源,严重影响老年患者术后康复及生活质量。高龄、脑需氧量增加、大脑微血栓或缺血、低血压或灌注不足、麻醉药毒性、麻醉药残留、手术创伤、神经炎症反应、应激反应、环境因素等可能与POCD发病相关,但目前唯一确定的是POCD发病率与年龄呈正相关。迄今为止,POCD尚无有效的治疗措施,其发病机制也不清楚,因此,早期干预及寻找有效防治措施显得尤其重要。POCD是麻醉学研究热点之一,其发病机制复杂,近年来的研究表明中枢炎症因子如白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor,TNFa)等可损伤神经元从而导致神经系统受损,因此中枢炎症反应可能是其发病的中心环节。与神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等相比较,POCD患者也有类似的病理特征如炎症因子损伤、氧化应激损伤、增龄性铁沉积损伤等。研究认为脑内铁代谢异常是神经退行性疾病中神经元死亡的初始原因之一。随着年龄的增长脑铁含量增加,而老化可激活神经系统的免疫细胞—小胶质细胞(Microglia,MG)并产生炎症因子、释放铁蛋白等不利条件,当患者接受麻醉手术等刺激时大脑组织的炎症因子及铁蛋白含量增加,从而导致老年患者发生神经炎症反应及脑铁超载,铁离子异常分布。铁是中枢神经系统正常发育及功能正常的必需金属元素,但游离铁过多对机体是有害的,达到铁的有害和有利之间的平衡是神经元存活的重要条件。铁增加已在正常老年鼠及人类报道,同时,有越来越多的证据表明,脑内铁超载可导致一系列的中枢神经系统疾病。麻醉手术时可扰乱铁在脑内的正常分布。研究表明神经退行性疾病认知功能降低与铁离子增加有关。铁离子螯合剂甲磺酸去铁胺(Deferoxamine,DFO)已成功应用于神经退行性疾病的动物模型的建立,DFO可能成为预防此类疾病的研究及发展方向之一,且具有良好的临床应用前景。但DFO是否有效、作用机制是什么还不明确。我们研究组前期实验已证实大鼠海马组织中存在增龄性铁沉积。本研究拟通过在体实验探索去铁胺对老龄大鼠认知功能及海马部位铁蛋白及自噬体蛋白的影响,以期得到一个早期防治及干预POCD的新思路。目的1)探索甲磺酸去铁胺对剖腹探查术后Sprague-Dawley(SD)老龄大鼠认知功能改变情况2)探索甲磺酸去铁胺对剖腹探查术后Sprague-Dawley(SD)老龄大鼠海马部位铁蛋白重链及轻链的改变情况3)探索甲磺酸去铁胺对剖腹探查术后Sprague-Dawley(SD)老龄大鼠海马部位自噬体蛋白Beclin1的影响实验方法清洁级健康雄性SD大鼠84只,18月龄,体重500~600 g,采用随机数字表法分为4组(n=21):生理盐水+手术组(NS组)、去铁胺(50mg/kg)+手术组(D50组)、去铁胺(100mg/kg)+手术组(D100组)和去铁胺(150mg/kg)+手术组(D150组)。D50组、D100组、D150组在实验过程中分别按50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg剂量腹腔注射甲磺酸去铁胺,1次/d,连续14d。NS组以等量生理盐水替代。各组大鼠在第7天给药后2h行剖腹探查术。于术前1d(T0)、术后1d(T1)、3d(T3)、7d(T7)采用Morris水迷宫实验测定逃避潜伏期(EL)和游泳总路程(TSD)评价学习记忆功能;于术后1d,3d,7d采用Western blotting检测自噬效应蛋白Beclin1,H铁蛋白-Ferritin H和L铁蛋白-Ferritin L表达。结果与NS组相比,D50组、D100组和D150组的EL和TSD均分别下降(P0.05),海马Beclin1蛋白表达升高(P0.05),Ferritin H和Ferritin L的蛋白表达下降(P0.05),但三组间差异无统计学意义。结论腹腔注射甲磺酸去铁胺可能通过介导细胞自噬引发老龄大鼠海马铁蛋白降解增加,从而改善术后学习记忆功能。
【关键词】：去铁胺 认知障碍 海马 自噬 铁蛋白
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R614
【目录】：

• 缩略语表4-6
• 英文摘要6-9
• 中文摘要9-11
• 第一章 前言11-14
• 第二章 不同剂量DFO对SD老龄大鼠术后认知功能的影响14-21
• 2.1 实验材料14-18
• 2.2 结果18-20
• 2.3 讨论20-21
• 第三章 不同剂量DFO对SD老龄大鼠术后海马铁蛋白重链及轻链的影响21-31
• 3.1 材料及方法21-28
• 3.2 结果28-29
• 3.3 讨论29-31
• 第四章 不同剂量DFO对老龄SD大鼠术后海马部位自噬体蛋白Beclin1的影响31-40
• 4.1 材料及方法32-38
• 4.2 结果38-39
• 4.3 讨论39-40
• 全文总结40-41
• 参考文献41-46
• 文献综述 自噬及铁蛋白在术后认知功能障碍机制中的研究46-53
• 参考文献50-53
• 攻读硕士学位期间的研究成果53-54
• 致谢54

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