血清TRAb IgG亚型在甲状腺相关性眼病患者中的特征及临床意义

发布时间：2020-04-18 15:56

【摘要】：背景:甲状腺相关性眼病(Thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种器官特异性的慢性自身免疫性疾病,其发病机制尚不完全清楚,目前认为与易感基因、环境、自身免疫失衡、吸烟等多种因素有关。大量研究表明,促甲状腺激素受体(Thyrotrophin receptor,TSHR)作为存在于甲状腺组织和眼球后组织的共同抗原,参与了TAO的发生发展。其特异性抗体促甲状腺受体抗体(Thyrotrophin receptor antibody,TRAb)属于IgG类抗体,根据重链及铰链区结构不同分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四种亚型。在不同种类的Th淋巴细胞的辅助下,抗体可向不同亚型转换。TAO的不同时期存在Th淋巴细胞比例的失衡。在疾病的活动期,眼眶组织以Th1淋巴细胞及其分泌的细胞因子浸润为主,介导细胞免疫,参与炎症反应,此时及时采用糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗可以有效抑制炎症反应,缓解组织充血水肿、畏光流泪等临床症状。在疾病的静止期,眼眶组织以Th2淋巴细胞及其分泌的细胞因子浸润为主,介导体液免疫,此时以组织重塑及慢性纤维化为主,若盲目的应用糖皮质激素冲击治疗,不仅使患者眼部症状得不到明显缓解,还要承受不必要的激素副作用。所以准确评估患者眼部的炎症状态,对指导临床决策有重要的意义。目前常采用临床活动度评分(Clinical activity score,CAS)将TAO分为活动期和静止期,评分越高提示炎症程度越严重,虽然简单易行,但存在一定的主观性,患者常因不准确的评估而得不到最佳的治疗。大量研究表明在自身免疫性疾病中存在IgG亚型水平的改变,但是目前关于在TAO中血清TRAb IgG亚型的分布特点的相关研究十分有限,且大多数研究局限于过时的检测方法,得出的结论也不一致。因此本研究通过构建ELISA反应体系检测血清TRAb IgG亚型,探讨在TAO的不同时期TRAb IgG亚型的分布特点及临床意义。目的:探讨不同时期TAO患者血清TRAb IgG亚型的分布特点,以及血清TRAb IgG亚型在预测TAO是否进入活动期中的价值。方法:收集2018年8月至2019年2月在郑州大学第一附属医院内分泌科就诊的43例甲状腺相关性眼病(GO组)、30例格雷夫斯病(GD组)、19例桥本氏甲状腺炎(HT组)患者的一般临床资料及血清,同时筛选出健康人群50例作为正常对照组(NC组)。由同一位临床医生评估GO组患者的CAS。采用化学发光法检测研究对象的血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT_3)、游离甲状腺素(FT_4)、促甲状腺激素(TSH)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、促甲状腺受体抗体(TRAb)的浓度。用ELISA法检测血清TRAb IgG及IgG亚型光密度值并计算出相应的百分结合率(Binding rate in percentage,(B))、各组各亚型的阳性率及阳性样本的相对含量,探讨CAS与TRAb IgG亚型的关系及临床意义。结果:1.各组一般临床资料比较:GD组、GO组、HT组、NC组间年龄、性别无明显差异(P0.05)。GO组与GD组间甲亢病程、吸烟比例无明显差异(P0.05)。CAS3分与CAS≥3分组间性别、年龄、甲亢病程、TAO病程、吸烟比例均无明显差异(P0.05)。2.各组间甲状腺功能、甲状腺相关抗体的比较:各组间FT_3、TSH水平差异有统计学意义(P0.05),FT_4水平无明显差异(P0.05)。HT组、GD组TPOAb、TgAb水平高于NC组、GO组,差异均有统计学意义(P0.05),GO组、GD组TRAb水平高于HT组、NC组(P0.05),GO组、GD组间TRAb水平无明显差异(P0.05)。CAS3分和CAS≥3分组间TPOAb、TgAb、TRAb水平均无明显差异(P0.05)。3.TRAb浓度与TRAb IgG(B)相关性检验:二者呈正相关,拟合优度R~2=0.709,线性回归方程?=19.43 X-3.044。4.各组TRAb IgG及IgG亚型(B)的比较:GO组、GD组、HT组IgG(B)、IgG1(B)显著高于NC组(P0.05),GO组IgG(B)高于HT组,差异有统计学意义(P0.05),其余组间IgG(B)、IgG1(B)无明显差异(P0.05)。GD组、GO组IgG2(B)、IgG4(B)均高于NC组(P0.05),GD组IgG2(B)、IgG4(B)高于HT组(P0.05),GO组IgG4(B)高于HT组(P0.05),其余组间IgG2(B)、IgG4(B)无明显差异(P0.05)。各组间IgG3(B)无明显差异(P0.05)。将GO组分为CAS3分组和CAS≥3分组进行比较,CAS≥3分组的IgG1(B)显著高于CAS3分组,CAS≥3分组的IgG4(B)显著低于CAS3分组,差异均有统计学意义(P0.05)。两组间IgG2(B)、IgG3(B)无明显差异(P0.05)。5.各组TRAb IgG亚型的阳性率比较:TRAb IgG各亚型(B)正常上限值分别为0.191、0.095、0.091、0.115。GD组、GO组IgG1和IgG4阳性率高于HT组,差异有统计学意义(P0.05),各组间IgG2和IgG3阳性率无明显差异(P0.05)。将GO组分为CAS3分组和CAS≥3分组进行比较,CAS≥3分组IgG1阳性率高于CAS3组,差异有统计学意义(P0.05)。两组间IgG2、IgG3、IgG4阳性率无明显差异(P0.05)。6.各组阳性样本的TRAb IgG亚型相对含量的比较:各组阳性样本的TRAb IgG亚型相对含量均无明显差异(P0.05)。CAS3分组的IgG4相对含量显著高于CAS≥3分组,差异有统计学意义(P0.05)。IgG1、IgG3相对含量无明显差异(P0.05)。7.影响TAO活动度的多因素Logistic回归分析:将FT_3、FT_4、TSH、TPOAb、TgAb、TRAb、IgG1(B)、IgG2(B)、IgG3(B)、IgG4(B)采用向前逐步进入法,建立Logistic回归方程?=6.190IgG1(B)-16.390IgG4(B)。8.[TRAb IgG1(B)×IgG2(B)]/[IgG3(B)×IgG4(B)]预测TAO活动期的ROC曲线分析:AUC为0.859(P0.05),95%置信区间为(0.746,0.973),当[TRAb IgG1(B)×IgG2(B)]/[IgG3(B)×IgG4(B)]为4.29时,约登指数最大,其预测TAO进入活动期的敏感度为81.8%,特异度为81.0%。9.GO吸烟组与非吸烟组间比较:吸烟组均为男性,非吸烟组中女性29例,男性4例,性别分布差异有统计学意义(P0.001)。吸烟组TRAb IgG4(B)高于非吸烟组,差异有统计学意义(P0.05),两组间年龄、甲亢病程、TAO病程、FT_3、FT_4、TSH、TPOAb、TgAb、TRAb、IgG1(B)、IgG2(B)、IgG3(B)、CAS均无明显差异(P0.05)。结论:1.在甲状腺相关性眼病患者中IgG1水平升高提示疾病趋向活动期,IgG4水平升高提示疾病趋向静止期。2.在甲状腺相关性眼病患者中吸烟者IgG4水平升高可能与烟雾的慢性刺激有关。3.[TRAb IgG1(B)×IgG2(B)]/[IgG3(B)×IgG4(B)]可作为预测TAO进入活动期的指标之一。
【图文】：

稀释浓度

7结果1. 鼠抗人 IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 的最佳稀释浓度均为 1：1000（图1.1、图 1.2、图 1.3）。图 1.1 酶标二抗在不同稀释浓度下的 TRAb IgG OD 值及 P/N 值图 1.2 酶标二抗在不同稀释浓度下的 TRAb IgG1 OD 值及 P/N 值

稀释浓度

抗人 IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 的最佳稀释浓度均为 12、图 1.3）。图 1.1 酶标二抗在不同稀释浓度下的 TRAb IgG OD 值及 P/N 值
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R581;R771.3

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