康柏西普治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的研究

发布时间：2020-09-27 13:25

　　 研究背景和目的:视网膜静脉阻塞(RVO)是最为常见的视网膜血管疾病之一。RVO的发生会导致患者眼底出血及黄斑水肿的发生,引起患者的视力下降。值得注意的是,近年来,我国RVO患者的数量正逐年增加,并且RVO的治疗方法仍不理想。在过去的几年中,眼科医生使用抗血管内皮生长因子(VEGF)的抗体,如贝伐单抗及雷珠单抗等,作为RVO的标准治疗方法。主要原因是VEGF可参与到新生血管的形成,且VEGF具有增加血管通透性的作用。近期的临床试验结果显示,康柏西普作为用于治疗RVO的新药物,在我国取得了显著的治疗效果。在本实验中,我们研究了康柏西普对RVO的治疗作用,其中康柏西普的有益作用主要是由于其抗VEGF作用,康柏西普可抑制视网膜血管生成并降低视网膜中的血管通透性。除了VEGF参与到RVO的致病机制过程中之外,有研究表明炎症和氧化应激也参与了RVO继发黄斑水肿的病理过程。炎症介质及氧自由基积累导致VEGF的表达。目前针对RVO及其并发症,即黄斑水肿及新生血管形成的治疗方法主要包括激光光凝、玻璃体内注射抗VEGF。近期的临床研究表明,康柏西普可用于治疗RVO,但其具体机制尚不明确,本研究深入探讨康柏西普对BRVO继发黄斑水肿治疗作用的相关机制,为今后BRVO的治疗提供科学依据。研究方法:第一部分:康柏西普对视网膜分支静脉闭塞(BRVO)继发黄斑水肿患者视网膜形态、血管生成情况、氧化应激及相关炎症因子表达的影响本研究以2017年4月1日至2018年6月31日在大连市第三人民医院连续就诊的40例BRVO继发黄斑水肿的患者,其中20例患者拟行玻璃体腔注射康柏西普进行治疗,玻璃体腔内注射康柏西普术前术后进行光学相干断层扫描血管造影术(OCTA)测量患者视网膜血管密度及FAZ面积。本部分研究为前瞻性研究,时长4个月;通过患者同意后,在研究开始期间对康柏西普治疗组的患者进行玻璃体腔内注射康柏西普进行治疗干预,每1个月对患者进行康柏西普注射,治疗持续3个月;在进行手术期间,取患者房水;并在术前及术后对BRVO患者进行OCTA及眼底荧光造影(FFA)观察患者视网膜血管形态、视网膜血流面积、血管密度及黄斑中央凹无血管区域(FAZ)面积;利用手术区间取得的各组患者的房水,运用ELISA试剂盒检测各组患者房水中炎症相关因子ICAM-1、MIP-1及前列腺素相关因子PGE1、PGE2及PGF-2?的含量来确定康柏西普的治疗机制;使用GSH试剂盒检测各组患者房水中的GSH的含量,从而确定康柏西普对BRVO的治疗作用及康柏西普的抗氧化作用。第二部分:康柏西普对RVO小鼠视网膜形态、血管生成情况、细胞增殖、氧化应激及相关炎症因子表达的影响本部分实验以7周龄的雄性C57BL/6J小鼠为研究对象。通过对小鼠进行尾静脉注射孟加拉玫瑰红构造RVO模型,三天后向RVO小鼠玻璃体内注射康柏西普,每周注射一次,持续两周后,取材。对部分小鼠眼球进行脱水包埋,石蜡切片处理;HE染色观察小鼠眼球形态变化;对各组小鼠部分眼球制备冰冻切片,利用DHE染色观察小鼠眼球组织中活性氧表达的改变;同样使用各组小鼠眼球组织冰冻切片进行异凝集素B4染色,观察视网膜内皮细胞增殖情况,从而确定康柏西普对小鼠视网膜新生血管形成的影响;通过光学相干断层扫描血管造影术(OCTA)观察小鼠视网膜微血管改变,深入观察注射康柏西普进行治疗对小鼠视网膜形态的影响;Western blot方法检验血管内皮生长因子(VEGF)、炎症相关因子ICAM-1及MIP-1、前列腺素相关因子的表达;并进一步确定康柏西普对氧化应激通路相关蛋白NOX-1及NOX-4表达的影响,通过实时定量PCR方法,检验各组小鼠眼球组织中氧化应激相关基因NOX-1及NOX-4的表达情况。结果:第一部分中我们通过OCTA观察各组患者视网膜及视网膜黄斑区的改变,实验结果显示,BRVO患者视网膜明显增厚,黄斑区明显水肿,一些患者视网膜出现出血现象,经过康柏西普治疗后,这些现象得到了明显的缓解;通过测定各组患者房水中还原型谷胱甘肽(GSH)的水平,结果显示,BRVO患者房水中GSH的水平较对照组相比明显降低,经过康柏西普治疗后,BRVO患者房水中的GSH的水平得到了恢复,说明康柏西普具有一定的抗氧化作用;通过ELISA方法测定各组患者房水中炎症相关因子ICAM-1、MIP-1及前列腺素相关因子的表达,结果显示,康柏西普可以降低炎症相关因子ICAM-1及MIP-1的表达,但并未影响患者房水中前列腺素相关因子的表达,其机制需进一步探讨。第二部分中的HE染色结果显示,通过注射孟加拉红构造小鼠RVO模型,模型小鼠视网膜较对照组相比,可发现模型组小鼠视网膜存在明显出血点,小鼠视网膜黄斑区出现明显的水肿,并且RVO小鼠视网膜内丛层(IPL)及内核层(INL)明显增厚,通过注射康柏西普对RVO小鼠进行治疗后,小鼠视网膜的病理改变得到了明显的缓解;通过对各组小鼠眼球组织冰冻切片进行异凝集素B4染色结果显示,RVO模型组小鼠视网膜内皮细胞较对照组相比增殖明显,使用康柏西普进行治疗后,小鼠视网膜内皮细胞增殖减弱,这也从一方面说明,康柏西普可以减缓RVO小鼠视网膜内皮细胞的增殖,降低视网膜新生血管的形成;DHE结果显示,RVO小鼠视网膜内ROS水平较对照组相比明显增高,在经过康柏西普治疗后,小鼠视网膜ROS的水平明显降低,说明康柏西普可能具有抗氧化作用;进一步检测氧化应激相关蛋白NOX-1及NOX-4的表达,RVO小鼠眼球组织中NOX-1及NOX-4的表达较对照组相比明显升高,在用康柏西普治疗后,RVO小鼠眼球中NOX-1与NOX-4的表达得到了明显的下调;为了再次确定康柏西普的抗氧化作用,利用实时定量PCR检验小鼠眼球中NOX-1及NOX-4基因表达情况,结果再次验证了康柏西普的抗氧化作用;通过检测炎症相关因子ICAM-1及MIP-1、前列腺素相关因子的蛋白表达,结果显示,康柏西普可明显减低RVO引起的ICAM-1及MIP-1的表达,但康柏西普并未影响前列腺素相关因子的表达,其具体机制仍需进一步探讨。结论:康柏西普可以用于RVO的治疗;其中康柏西普起抗炎及抗氧化作用;康柏西普可部分抑制ICAM-1及MIP-1的水平,但对PGE1,PGE2,PGF-的水平没有明显影响。
【学位单位】：中国医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R774
【部分图文】：

OCTA观察到受试者视网膜血管情况

中国医科大学博士学位论文3.3 康柏西普可减少 BRVO 患者视网膜 FAZ 区域面积结果如图 2 及表 2 所示通过 OTCA 检测后发现，与对照组相比，BRVO 患者 FAZ 面积明显增大，且通过对 RVO 组检查结果进行量化后，显示血管密度降低，拱环血管扩张，圆度指数下降，黄斑区网膜出现萎缩；在经过康柏西普治疗后，患者的黄斑水肿明显减轻，FAZ 面积有所减小，圆度指数稍有改善（图2，表 2）。

3.4 康柏西普可降低 BRVO 患者房水中 VEGF 下游炎症因子的表达近期研究证明，炎症是 BRVO 引起患者视网膜机械性损伤的关键机制，VEGF 的上调可能会继发炎症反应和/或缺血反应。血管紧张素 II 及前列腺素是RVO 继发的黄斑水肿中重要的炎症因子[16]，除了 VEGF 下游的炎症因子参与这一过程，有研究发现，ICAM-1 及 MIP-1 也可能参与 RVO 继发黄斑水肿的过程。因此，在本实验中我们应用 ELISA 方法检测了各组参与者眼球房水中前列腺素及 VEGF 下游的炎症因子的表达，包括 ICAM-1 及 MIP-1。实验结果显示，与对照组相比 BRVO 继发黄斑水肿组患者的 VEGF 下游炎症因子均显著增加，当 BRVO 继发黄斑水肿患者接受连续三次康柏西普注射治疗后，其眼球房水中 ICAM-1 及 MIP-1 的表达水平明显下降。康柏西普可以抑制 BRVO 继发黄斑水肿患者眼球房水中 VEGF 下游炎症因子的表达 （图 3）。

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