高通量PRPS1基因变异功能验证及耳聋遗传异质性家系研究

发布时间：2021-10-28 07:49

　　第一部分PRPS1基因变异功能验证及致病机制研究耳聋是临床上最常见的感觉神经系统缺陷疾病之一。据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）统计,全世界超过5%的人口——4.66亿人患有不同程度的听力损失,约60%的听力损失因为基因缺陷导致。目前国际遗传性耳聋网站（hereditaryhearingloss.org）已收录遗传性非综合征型耳聋基因120个,常显耳聋基因48个,常隐耳聋基因76个,X连锁遗传耳聋基因5个。PRPS1基因位于Xq22.3,编码磷酸核糖焦磷酸合成酶I（PRS-1酶）,其催化5-磷酸核糖和ATP生成AMP和PRPP（5-磷酸核糖-1-焦磷酸）,PRPP是体内嘌呤、嘧啶和吡啶核苷酸从头合成和补救合成的重要底物。PRPS1突变引起酶活性的升高和降低可涉及包括耳聋在内的全身多器官多系统的病变。PRPS1突变体酶活性下降可导致DFNX1非综合征型耳聋,还可导致症状更为严重的CMTX5综合征（Charcot-Marie-Tooth Neuropathy X Type 5）和Art,s综合征。PRPS1突变体酶活性升高可导致轻度PRS超活性和重... 

【文章来源】：西南大学重庆市 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：125 页

【学位级别】：硕士

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PRS-1酶催化反应目前主要作为嘌呤合成通路限速酶进行研究

第1章文献综述3和Art，s综合征之间，主要表现为外周神经病变、视神经萎缩和感音神经性耳聋。由于其外周神经病变及视神经疾病起病晚，进展缓慢，所以极易被儿科医生忽视[21]。PRS-1酶活性下降最为严重的Art，s综合征症状均在2岁前出现，包括双侧重度感音神经性耳聋，肌张力减退，运动发育迟滞，智力障碍，共济失调、外周神经病变、视神经萎缩和感染风险上升（上呼吸道），最突出的是特征为10岁前导致的早期死亡[22]。1.2.2PRS-1酶活性升高疾病PRPS1突变体酶活性升高可导致轻度PRS超活性（痛风）和重度PRS超活性（痛风综合征）。轻度PRS超活性发病晚，青少年或成年期，临床表现包括高尿酸血症、高尿酸尿症、痛风、尿酸尿石病和感音神经性聋等。婴幼儿期发病型起病早，症状重，除轻度PRS超活性表性以外，还包括共济失调、智力障碍、肌张力减退等[19]。2015年一篇NatureMedcine文章报道PRPS1突变与急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）复发耐药相关。PRPS1突变体表现出的超活性并非PRPS1突变体的催化活性升高，而是代谢产物ADP对PRPS1突变体酶的反馈抑制减弱而表现出的PRPS1突变体酶的超活性。PRPS1超活性突变体可导致ALL患儿对联合化疗中关键药物6-巯基嘌呤（6-MP）和6-硫鸟嘌呤（6-TG）产生耐药[23]。图1.2PRPS1疾病分类及详细表型1.3PRPS1致病突变位点总结2010年本课题组与美国迈阿密大学刘学忠教授的团队合作在中国、英国、美国四个X-连锁遗传性耳聋家系中首次揭示编码磷酸核糖焦磷酸合成酶的PRPS1基因突变可导致DFNX1

第1章文献综述9使碳和脂质代谢正常化。细胞实验发现，AICAR有效的促进细胞生长和ATP含量，同时降低ROS产量[58]。基于AICAR的药物具有广泛的治疗潜力，目前AICAR常作为抗肿瘤药物用于癌症防治，在耳聋治疗方面无相关研究。图1.3嘌呤代谢通路（SAM、AICAR作用途径）从罕见基因变异致病的耳聋病例入手，通过明确的发病机制、药物干预靶点和作用机制研究，开发特定耳聋群体的治疗药物，或许是耳聋创新药物研发走向应用的捷径。我国人口众多，耳聋病例体量巨大，结合先进的科研技术平台，要化病例资源和技术平台优势为科研成果。通过对DFNX1型耳聋致病机制的深入研究及听力治疗药物的开发实践，为中国学者和制药企业探索一条耳聋药物开发治疗的新路径。

【参考文献】：
期刊论文
[1]PRPS1基因突变与遗传性耳聋[J]. 李建忠,袁慧军,韩东一.  中华耳科学杂志. 2010(01)
[2]中国听力残疾构成特点及康复对策[J]. 孙喜斌,于丽玫,曲成毅,梁巍,王琦,魏志云.  中国听力语言康复科学杂志. 2008(02)
[3]离子对反相HPLC测定人红细胞PRPP合成酶活性[J]. 彭岚,卢义钦,刘俊凡.  生物化学杂志. 1997(01)



本文编号：3462506