慢性丙型肝炎干扰素联合利巴韦林治疗优化方案及Th17细胞免疫调控机制的研究

发布时间：2017-10-29 17:33

  本文关键词：慢性丙型肝炎干扰素联合利巴韦林治疗优化方案及Th17细胞免疫调控机制的研究

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【摘要】：丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是严重危害人类健康的疾病之一。据世界卫生组织统计,全球约有1.85亿HCV感染者,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例,HCV相关死亡35万例,占所有传染病死因的第5位。我国报告的HCV感染率逐年上升,2013年报告病例数超过22万人。急性HCV感染后55%~85%慢性化,进一步进展为肝硬化,甚或并发肝细胞癌。因此,及时、有效的治疗是阻止该病进展,改善患者生活质量的重要措施。近年来,欧美国家已成功研发多种直接抗病毒药物(directing antiviral agents,DAAs),并经临床应用获得满意效果。但由于DAAs价格昂贵,长期效果有待随访研究,我国目前仍以干扰素(interferon,IFN)联合利巴韦林(ribavirin,RBV)为常规治疗方案。研究证实,完成足量、全程治疗人群持续病毒学应答率(sustained virological response,SVR)达78%~93.5%,但由于上述药物不良反应较多,部分患者难以耐受,因此,优化及个体化的治疗方案可提高依从性,提高SVR率,改善预后。宿主固有免疫和适应性免疫状态与HCV感染的预后及抗病毒治疗应答密切相关,尤其HCV特异细胞免疫低下,可能为HCV感染慢性化的重要因素。辅助性T细胞17(T-helper 17,Th17),以分泌白细胞介素17(Interleukin-17,IL-17)作为其主要的效应因子,在多种免疫介导的炎症性疾病中发挥重要作用。IL-23作为Th17细胞的上游因子,其调节与Th17细胞的增殖与激活有关。有文献报道,IL-23参与慢性肝病的免疫及炎症反应的发生发展,但关于慢性HCV感染过程中,IL-23调节对Th17细胞及其相关抗病毒分子表达的影响尚不十分清楚。因此,通过HCV感染患者血浆IL-23水平检测、外周血Th17细胞功能研究以及IL-23/IL-17轴调节与抗病毒治疗应答关系的研究,将有助于慢性HCV感染抗病毒治疗策略的优化及预后的判断。第一部分 慢性丙型肝炎优化治疗方案的研究目的:筛选适于我国不同慢性HCV感染人群的抗病毒治疗方案,以改善患者依从性、提高治愈率。方法:采用前瞻、开放性临床研究,选择2010年1月至2015年3月在河北医科大学第三医院、邢台市人民医院、邯郸市传染病医院、白求恩国际和平医院、沧州市传染病医院、河北医科大学第一医院、石家庄市第五医院、围场县医院住院慢性HCV感染者652例。根据患者年龄(65岁或≥65岁)、体重(60kg或≥60kg)、合并疾病状态(是否有肝硬化、糖尿病、心脏疾病、甲状腺疾病等)及患者经济承受能力选择不同治疗方案:标准剂量组分别采用IFNα-2b 500MIU,皮下注射,隔日一次或聚乙二醇干扰素(pegylated interferon,Peg IFN)α-2a 180μg、Peg IFNα-2b80μg,皮下注射,每周一次,均联合应用RBV 1200mg/d;小剂量组为IFNα-2b 100MIU~300MIU,皮下注射,隔日一次或Peg IFNα-2a 67.5~135μg、Peg IFNα-2b 50μg,皮下注射,每周一次,均联合应用RBV 900mg/d。根据病毒学应答出现时间制定总疗程,即HCV RNA低于检测下限,继续治疗44周,随访24周。并在治疗前及治疗期间监测血常规、血清生化、糖耐量试验、HCV RNA载量、血沉、风湿三项、肝病自身抗体、甲状腺功能、T淋巴细胞亚群、肝纤维化四项及甲胎蛋白,并行腹部超声检查。对比分析不同治疗方案病毒学应答率,包括快速病毒学应答(rapid virological respons,RVR)、完全早期病毒学应答(complete early virological response,c EVR)和持续病毒学应答(sustained virological response,SVR);相关因素,包括宿主因素、病毒因素(病毒载量、基因型)、治疗应答时间;不良反应发生情况,包括流感样症候群、一过性骨髓抑制、甲状腺功能异常、精神异常、皮疹等。结果：1患者一般情况652例患者中,482例(73.93%)为输血及血制品感染,手术/外伤感染73例(11.20%),其他97例(14.87%)。364例患者HCV基因型检测显示,1b型260例(71.43%),2a型76例(20.88%)。240例采用IFNα-2b治疗,其中小剂量109例,男50例,女59例,平均年龄49.56±12.45岁,平均体质量指数(Body mass index,BMI)23.57±3.32kg/m2;标准剂量组131例,男53例,女78例,平均年龄45.92±10.23岁,平均BMI为24.14±3.22kg/m2。Peg IFNα-2a治疗组357第一部分慢性丙型肝炎优化治疗方案的研究例,其中小剂量组92例,男33例,女59例,平均年龄为50.83±13.41岁,平均BMI为23.72±3.46kg/m2;标准剂量组265例,男120例,女145例,平均年龄为46.73±11.36岁,平均BMI为23.69±3.04kg/m2。Peg IFNα-2b治疗组55例,其中小剂量组29例,男16例,女13例,平均年龄为51.19±13.70岁,平均BMI为22.83±2.78kg/m2;标准剂量组26例:男12例,女14例,平均年龄48.20±13.44岁,平均BMI为24.32±2.35kg/m2,各标准剂量与小剂量组相比,在性别、年龄、体重指数、治疗前血清ALT水平、HCV RNA载量以及HCV基因型构成等方面差异均无统计学意义(P0.05)。2治疗应答情况IFNα-2b标准剂量组、小剂量组RVR、c EVR、SVR率分别为64.12%、90.08%、80.68%和41.28%、68.81%、71.43%,标准剂量组RVR及c EVR率均明显高于小剂量组(P均0.001),而SVR率两组相比无统计学差异(P0.05)。Peg IFNα-2a标准剂量组和小剂量组RVR、c EVR、SVR率分别为74.34%、94.34%、88.84%和63.04%、83.70%、83.10%,标准剂量组RVR及c EVR率显著高于小剂量组(分别为P0.05,P0.01)。Peg IFNα-2b标准剂量组、小剂量组RVR、c EVR、SVR率分别为73.08%、100%、100%和34.48%、79.31%、64.71%,标准剂量组RVR、c EVR及SVR率均明显高于小剂量组(分别为P0.01,P0.05,P0.05)。不同类型干扰素组比较,IFNα-2b治疗组RVR、c EVR、SVR率分别为53.75%、80.42%和76.82%,Peg IFNα-2a治疗组分别为71.43%、91.60%和87.58%,Peg IFNα-2b治疗组分别为52.73%、89.09%和80.00%。三种类型干扰素相比,RVR、c EVR及SVR率均有明显差异(分别为P0.001,P0.001,P0.05)。两两比较,Peg IFNα-2a治疗组RVR率明显高于IFNα-2b治疗组及Peg IFNα-2b治疗组(分别为P0.001,P0.01),同时,Peg IFNα-2a治疗组c EVR及SVR率均明显高于IFNα-2b治疗组(分别为P0.001,P0.05)。发生代偿期肝硬化患者(n=38)和非肝硬化患者(n=614)RVR、c EVR、SVR率分别为34.21%、57.89%、66.67%和65.15%、89.09%、84.87%,非肝硬化患者RVR、c EVR、SVR率均显著高于发生代偿期肝硬化患者(分别为P0.001,P0.001,P0.05)。HCV基因1型感染者(n=282)和非HCV基因1型感染者(n=82)RVR、c EVR、SVR率分别为56.38%、84.75%、81.40%和79.27%、92.68%、85.94%,非HCV基因1型感染者RVR率显著高于HCV基因1型感染者(P0.001)。具体到不同的干扰素治疗组,IFNα-2b治疗组基因1型感染患者(n=94)和非HCV基因1型感染患者(n=33)获得RVR、c EVR及SVR率分别为43.62%、72.34%、70.91%和72.73%、93.94%、86.36%,非HCV基因1型患者RVR及c EVR率均明显高于基因1型感染患者(分别为P0.01,P0.05)。Peg IFNα-2a治疗组基因1型感染患者(n=163)和非HCV基因1型感染患者(n=39)获得RVR、c EVR及SVR率分别为65.64%、92.02%、86.99%和87.18%、92.31%、86.49%,非HCV基因1型患者RVR率明显高于基因1型患者(P0.01)。而Peg IFNα-2b治疗组基因1型感染患者(n=25)和非HCV基因1型感染患者(n=10)获得RVR、c EVR、SVR率分别为44.00%、84.00%、64.29%和70.00%、90.00%、80.00%,基因1型患者与非基因1型患者相比RVR、c EVR及SVR率均无统计学差异(P0.05)。3不良反应发生情况IFNα-2b、Peg IFNα-2a和Peg IFNα-2b不良反应发生率分别为5.42%、9.24%和3.64%;代偿期肝硬化和非肝硬化患者分别为2.63%和6.65%;基因1型感染患者和非基因1型感染患者分别为5.03%和7.41%;小剂量组和标准剂量组不良反应发生率分别为IFNα-2b7.34%和3.82%,Peg IFNα-2a 12.12%和5.66%,Peg IFNα-2b 3.45%和3.85%,差异均无统计学意义(P0.05)。结论:根据患者年龄、体重、合并疾病及家庭经济承受力等情况优化抗HCV治疗方案,并依据治疗早期病毒学应答情况调整疗程,可显著改善耐受性、依从性,提高SVR率,改善预后。第二部分Th17细胞在慢性HCV感染中的作用及其与IFN/peg IFN+RBV治疗应答的关系目的:探明慢性HCV感染者Th17细胞亚群及其表达免疫相关因子水平变化、与抗病毒治疗应答的相关性,为抗HCV治疗效果提供新型预测标志。方法:选择慢性HCV感染者66例,包括IFNα-2b/RBV 13例、Peg IFNα-2a/RBV 53例,疗程为48~72周。另选性别、年龄匹配的20例健康体检者作为对照组。采用流式细胞术检测健康对照及慢性HCV感染者在抗病毒治疗前、治疗12、24、48周外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中表达IL-17A、IFN-γ、IL-21细胞亚群的比率,分析其与病毒学应答的关系。结果:慢性HCV感染者表达IL-17A+PBMCs(中位数为4.16%)、表达IFN-γ+PBMCs(8.17%)比率均显著高于健康对照组(分别为1.18%和1.38%),而表达IL-21+PBMCs(2.15%)比率显著低于健康对照组(4.51%),P均0.001。IFNα-2b/RBV或Peg IFNα-2a/RBV治疗后,54.5%(39/66)获得RVR,89.4%(59/66)获得c EVR。治疗12周时,表达IL-17A+PBMCs(1.00%)和表达IFN-γ+PBMCs(3.26%)比率较基线水平显著降低(分别为P0.001,P0.01)。治疗24和48周时,表达IL-17A+PBMCs比率与12周相比无明显统计学差异(分别为1.57%和0.90%,P0.05);而表达IFN-γ+PBMCs比率在治疗24周时(1.83%)较12周轻微降低(P0.05),在48周时(1.51%)与12周相比明显降低(P0.001)。表达IL-21+PBMCs比率在治疗12周时(4.01%)较基线水平显著升高(P0.05);在治疗24周时(1.91%)较12周明显下降(P0.001),恢复至基线水平;而治疗48周时(1.44%)与基线水平相比明显降低(P0.05)。同时,获得RVR的患者基线表达IL-21+PBMCs比率明显高于未获得者(分别为2.18%和1.88%,P0.05)。结论:干扰素联合利巴韦林治疗可通过下调表达IL-17A+及IFN-γ+PBMCs比率和上调表达IL-21+PBMCs比率发挥协同抗病毒作用,提高病毒学应答率。第三部分IL-23调控对Th17细胞及抗病毒分子表达的作用目的:明确慢性HCV感染患者血浆IL-23水平的变化,并进一步观察IL-23调控对Th17细胞活性的影响,为慢性HCV感染靶向性免疫治疗策略的研发奠定基础。方法:选择慢性HCV感染者55例,年龄、性别匹配的健康对照20例,采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血浆IL-23水平。其中留取24例慢性HCV感染者和15例健康对照外周血,依据密度梯度离心法分离PBMCs,分为3组进行体外培养:空白组:不予任何干预;IL-23激动剂组:加入人IL-23重组蛋白;IL-23拮抗剂组:加入抗人IL-23 P19功能等级纯化蛋白。上述细胞在37℃、5%CO2的条件下共培养48h,分离细胞培养上清液,ELISA法检测空白组IL-23表达水平;各组PBMCs均采用实时荧光定量PCR检测IL-17A、IL-21、IL-22、IFN-γ、两面神激酶(janus kinase 1,JAK1)、信号传导及转录激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)、STAT3、干扰素调节因子9(Interferon regulatory factor 9,IRF9)、粘病毒抗性蛋白A(myxovirus resistance protein A,Mx A)、细胞因子信号传导抑制蛋白3(suppressor of cytokine 3,SOCS3)、表达于T淋巴细胞上的T盒(T-box expressed in T cells,T-bet)、GATA结合蛋白3(GATA binding protein 3,GATA3)、叉头状螺旋转录因子3(forkhead box P3,Fox P3)m RNA表达水平。结果:慢性HCV感染者血浆(中位数为107.17 pg/ml)及PBMCs培养上清IL-23水平(23.18 pg/ml)均显著高于健康对照组(分别为69.03pg/ml和6.06 pg/ml),P值分别为0.05和0.001;治疗后获得RVR的患者基线血浆IL-23水平(103.65 pg/ml)与未获得者(121.07 pg/ml)相比无统计学差异,P0.05。HCV患者空白组、IL-23激动剂组和IL-23拮抗剂组PBMCs表达IL-17A(分别为P0.05,P0.05,P0.01)、IL-22(分别为P0.001,P0.001,P0.01)、IFN-γ(分别为P0.01,P0.01,P0.05)和GATA3(分别为P0.01,P0.05,P0.05)m RNA水平均显著高于健康对照各组。IL-21(P均0.05)和STAT3(P均0.001)m RNA增高见于IL-23激动剂和拮抗剂组;负反馈抑制因子SOCS3 m RNA增高见于空白组和IL-23激动剂组(分别为P0.01,P0.05);转录因子Fox P3 m RNA则于空白组和IL-23拮抗剂组显著增高(分别为P0.05,P0.001);通路因子STAT1、抗病毒蛋白Mx A m RNA增高仅见于空白组(分别为P0.01,P0.001);而转录因子T-bet和通路因子JAK1、IRF9 m RNA水平三组间无统计学差异(P0.05)。健康对照各处理组间比较显示,PBMCs表达Mx A和SOCS3 m RNA水平在IL-23激动剂组明显增高(P均0.01)。JAK1、STAT3、IRF9、IL-22和IFN-γm RNA表达水平在IL-23拮抗剂组显著下降(分别为P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,P0.05)。STAT1 m RNA表达水平在IL-23激动剂组显著增高(P0.01),而在IL-23拮抗剂组明显降低(P0.01)。Fox P3 m RNA表达水平在IL-23拮抗剂组较IL-23激动剂组显著增高(P0.01)。而IL-17A、IL-21、T-bet和GATA3三组间无明显统计学差异(P0.05)。HCV感染者组间比较显示,PBMCs表达IL-21和IFN-γm RNA水平在IL-23激动剂组显著增高(分别为P0.01,P0.05)。IL-22、STAT1和IRF9 m RNA表达水平在IL-23拮抗剂组明显降低(分别为P0.01,P0.001,P0.01)。STAT3、Mx A、SOCS3 m RNA表达水平在IL-23激动剂组明显升高(分别为P0.001,P0.01,P0.01),在IL-23拮抗剂组明显下降(分别为P0.05,P0.05,P0.01)。而Fox P3 m RNA表达水平在IL-23激动剂组较空白组轻微降低(P0.05),相反,在IL-23拮抗剂组明显增高(P0.01)。IL-17A、JAK1、GATA3和T-bet m RNA表达水平三组间无统计学差异(P0.05)。结论:HCV感染患者血浆及PBMCs表达IL-23水平显著增高;IL-23调节可增强表达Th17的PBMCs活性,上调IL-17A、IL-21、IL-22、IFN-γ等免疫因子及抗病毒蛋白Mx A表达,抑制转录因子Fox P3及GATA3表达,进而促进抗HCV免疫反应,提示IL-23及其下游Th17细胞可能为慢性HCV感染治疗的重要免疫靶点。
【关键词】：丙型肝炎病毒 干扰素α-2b 聚乙二醇干扰素α Th17细胞 白细胞介素23 白细胞介素17 干扰素-γ 粘病毒抗性蛋白A
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R512.63
【目录】：

• 中文摘要5-12
• 英文摘要12-21
• 英文缩写21-24
• 引言24-26
• 第一部分 慢性丙型肝炎优化治疗方案的研究26-48
• 前言26
• 材料与方法26-32
• 结果32-37
• 附表37-41
• 讨论41-45
• 小结45
• 参考文献45-48
• 第二部分 Th17细胞在慢性HCV感染中的作用及其与IFN/peg IFN+RBV治疗应答的关系48-65
• 前言48-49
• 材料与方法49-52
• 结果52-54
• 附图54-57
• 附表57-58
• 讨论58-60
• 小结60
• 参考文献60-65
• 第三部分 IL-23调控对Th17细胞及抗病毒分子表达的作用65-96
• 前言65-66
• 材料与方法66-72
• 结果72-75
• 附图75-82
• 附表82-88
• 讨论88-91
• 小结91
• 参考文献91-96
• 结论96-97
• 综述一 Th17细胞在慢性HCV感染中作用及免疫调节机制的研究进展97-109
• 参考文献103-109
• 综述二 干扰素相关抗病毒蛋白的作用机制及其 抗丙型肝炎病毒感染的研究进展109-123
• 参考文献115-123
• 致谢123-124
• 个人简历12

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10 张景博;Th17，Th1和Tc1细胞亚群在免疫性血小板减少性紫癜患者中的变化及意义[D];山东大学;2009年

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本文编号：1114021