基于系统药理学方法的心胃同治分子机制研究

发布时间：2017-11-05 22:35

  本文关键词：基于系统药理学方法的心胃同治分子机制研究

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【摘要】：心血管疾病和胃病是两种不同的疾病,但它们在临床上往往同时发生,具有很高的共发性。现代医学已经发现心血管疾病与胃病之间具有密切的病因学关系,但是这两类疾病之间是如何联系及其相关生物学基础尚缺乏深入研究。通过对中医药治疗这两种疾病的应用研究,发现治疗心血管疾病的草药,往往也可以用来治疗胃病,同时,治疗心血管疾病的复方,也可以用来治疗胃病。而用来治疗胃病的草药和复方往往也可以用来治疗心血管疾病。心血管疾病和胃病相关联的分子机制是什么?为什么同样的中药可以同时用来治疗这两种疾病呢?针对该科学问题,我们开展了系列研究,具体如下:一、从生物学角度,研究了心血管疾病(如冠心病、心力衰竭等31个不同类型)和胃病(如慢性胃炎等13个不同类型)相关联的分子机制。首先,通过疾病蛋白-蛋白互作(PPI,Protein-Protein Interaction)网络分析发现:1)与心血管疾病(31个不同类型)相关的基因共计288个,与胃病(13种不同类型)相关的基因有353个,两类疾病所共有的基因有47个,如ACE(angiotensin I converting enzyme)同时与心力衰竭和胃癌相关。2)通过进一步基因功能富集分析发现,心血管疾病和胃病相关的基因参与到相似或相同的生物进程中,如:细胞增殖、细胞凋亡、细胞坏死和对细胞外刺激的响应等。3)通过心肌病和胃炎相关micro RNA调控网络分析发现,两病共同相关的micro RNA主要集中在细菌响应、免疫、TNF信号转导等进程中。以上结果揭示了两类疾病之间有密切的生物学联系。二、从治疗角度,开展了中药治疗心血管疾病和胃病的作用机制研究。1)首先,系统分析了115味治疗心血管疾病和163味治疗胃病的草药,Fisher检验表明心血管疾病和胃病的草药具有显著的相关性。2)随后,统计了临床所有的中成药,发现治疗心血管疾病的复方中有68.75%的草药具有治疗胃病的功能,而治疗胃病的复方中有80.60%的心血管疾病草药,该结果高度显示了心血管疾病和胃病的治疗上存在密切联系。三、为了进一步揭示心胃同治的分子机制,选取一种治疗慢性胃炎的经典方—三合汤,开展了系统药理学研究。1)通过ADME系统分析,获得了三合汤中的59个潜在的活性分子构建的药效分子群,比如如M01(木樨草素)、M02(槲皮素)、M03(异鼠李素)、M08(高良姜素)、M16(香附子烯)和M52(丹参酮IIA)等。2)通过基于系综相似度方法(WES)的药物打靶分析,发现了70个靶蛋白,其中同时与两种疾病相关的靶标有9个:AR(雄激素受体)、ESR1(雌性激素受体)、ACHE(乙酰胆碱酯酶)、NR3C1(糖皮质激素受体)、GLO1(乙二醛酶I)、MMP9(基质金属蛋白酶-9)、CYP2A6(细胞色素P450 2A6)、PLA2G2A(磷脂酶A2类IIA)和PLK2(Polo-样激酶2)。3)通过靶标-通路网络富集分析,发现该复方中的草药活性分子作用于多个通路,包括:钙离子信号通路、cGMP-PKG信号通路和血管平滑肌收缩等。4)通过组织器官特异性归属分析发现,三合汤中活性分子作用靶标能够靶向于心脏、胃、胸腺和全血等组织,从而达到心血管疾病和胃病的共同治疗。5)网络药理学分析进一步表明了三合汤复方通过多靶标的协同作用,共同治疗心血管疾病和胃病。6)通过大鼠心肌缺血和分子生物学实验,发现三合汤复方显著降低心肌细胞的病变程度,显著升高血清中超氧化歧化酶(SOD)活性,明显降低肌酸激酶(CK)、环磷酸腺苷(cAMP)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平,证明了其潜在生物学机制。综上所述,本研究借助系统药理学方法,揭示了心血管疾病和胃病相关联的潜在分子生物学机制;同时通过对中药复方的研究,阐明了中药异病同治理论的潜在科学内涵,为探索人类复杂疾病的治疗提供了一种新的研究思路,对促进新药开发有重要意义。
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R54;R573

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