钙信号调节物在胰腺腺泡细胞中的保护作用

发布时间：2016-11-18 02:09

  本文关键词：钙信号调节物在胰腺腺泡细胞中的保护作用，由笔耕文化传播整理发布。

《暨南大学》 2013年

钙信号调节物在胰腺腺泡细胞中的保护作用

彭爽  

【摘要】：急性胰腺炎是威胁生命的一类急性消化系统性疾病，它的特点是消化酶过早的在胰腺腺泡细胞内被激活。这会导致腺泡细胞的坏死以及胰腺的自身消化。迄今为止，针对急性胰腺炎还没有特异的有效治疗方法。 胰腺是人类第二大腺体器官，它分为头颈体尾四个部分。胰腺同时具有外分泌和内分泌的功能。外分泌功能通过胰腺腺泡细胞和胰导管实现。胰腺腺泡细胞分泌的胰液含有碳酸氢钠，胰蛋白酶，脂肪酶，淀粉酶和其他消化酶。胰液经由胰导管到达十二指肠。胰液中的消化酶可以帮助进一步分解的碳水化合物，蛋白质和脂类（脂肪）中的食糜。胰液的分泌主要是由体液调节控制，在较小程度上也受副交感神经调控。胰腺腺泡细胞占整个胰腺细胞的82％，其他部分是管细胞，血管，内分泌细胞和细胞外基质。每个胰腺腺泡细胞有两个明显的极化区域：基底区和顶端区。它们被线粒体带分隔开。线粒体带能缓冲从顶端区到基底区的钙离子。基底区（甚至占据高达90％的细胞容积）比顶端区大，同时大部分内质网也位于基底区。然而，内质网有时可以穿透线粒体带到达顶端区。顶端区有大量存贮消化酶原的酶原颗粒。腺泡细胞的主要功能是分泌消化酶来消化食物。 腺泡细胞的生理功能主要是由钙离子控制。不同模式的细胞内钙离子反应可分为生理性和病理性两种明显不同反应。生理浓度的乙酰胆碱（ACh)和缩胆囊素(CCK)能激发细胞内钙信号小幅度的振荡。乙酰胆碱和缩胆囊素的受体位于腺泡细胞的基底区质膜上，它们接受刺激产生第二信使并触发细胞内钙库释放钙离子。三磷酸肌醇受体（IP_3R_S）和ryanodine受体(RyRs)在腺泡细胞内内质网的不同部位表达。三磷酸肌醇受体主要位于顶端区，而RyRs平均分布在基底区和顶端区的内质网膜上。早期的研究表明，内质网是主要的细胞内钙库，神经性递质乙酰胆碱和循环激素缩胆囊素都能引起内质网的钙释放。小幅度的细胞内钙信号振荡和全细胞钙信号振荡波是生理性的钙信号。但是过量的乙酰胆碱和缩胆囊素以及甲萘醌（氧化应激诱导剂）能引起全细胞钙离子超载，这最终能导致细胞死亡。急性胰腺炎的病理生理性过程在很大程度上受胰腺腺泡内该信号的调控。细胞内该信号不仅控制消化酶的表达和分泌，而且有助于胰蛋白酶原的激活。这种在腺泡细胞内的提前激活将会最终导致胰腺炎和胰腺组织的坏死。目前在急性胰腺炎启动步骤达成的共识是钙离子从细胞内钙库大量释放随之伴随的钙内流能引起蛋白酶原在腺泡细胞内的激活。 在胰腺腺泡细胞中存在主要两种类型的细胞死亡形式：凋亡和坏死。凋亡由基因调控，它的发生通过依赖半胱天冬酶或者独立的途径发生；坏死很大程度上是非程序性死亡并且不受控制，目前这一观点仍存在争议。钙信号与凋亡和坏死的发生有关，在胰腺腺泡细胞中，振荡的全细胞钙信号能引起凋亡，而持续上升的钙超载则引起坏死。迄今为止，坏死被认为是急性胰腺炎发生时主要的细胞死亡形式。目前的证据表明，细胞凋亡和坏死之间的平衡可能会影响急性胰腺炎的严重程度。坏死发生时，细胞会肿胀甚至爆裂，溢出内容物影响邻近的细胞，使得胰腺周围组织发生炎症性反应。激活和浸润的中性粒细胞有助于细胞内消化酶的激活，从而加重急性胰腺炎的程度。相对坏死，凋亡则是细胞程序性死亡，这是迄今为止最常见的和理解最深的细胞死亡形式。在凋亡中，细胞死亡被称为“自杀”，细胞通过激活细胞内死亡性程序以可控的方式自我死亡。在细胞经历凋亡的过程中会发生特定的形态学变化，包括细胞皱缩、细胞骨架坍塌、核膜拆卸以及核染色质凝结并分解成小片段等。发生典型的细胞凋亡时，磷脂酰丝氨酸从质膜内翻到质膜外，在膜联蛋白（Annexin V)的染色下可通过荧光显微镜检测到。当凋亡发生时，，细胞膜会肿胀起泡，细胞被分解成由膜包裹的碎片或小体，这种碎片称为凋亡小体。在这种情况下，因为凋亡细胞或者凋亡小体的表面发生了化学改变，所以邻近的细胞或者巨噬细胞可以在凋亡细胞释放内容物之前快速的吞噬它们，避免损伤性的炎症反应的发生。 B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）家族蛋白通过调节线粒体外膜通透性释放细胞色素C以及调节线粒体膜间蛋白进入细胞质来调控内源性的凋亡途径，通过这两种途径可进一步激活下游的半胱天冬酶级联反应，并且这个过程对细胞死亡来说是不可逆的。根据其在凋亡中的作用以及同源结构域，可将Bcl-2家族蛋白分为三组：（1）抗凋亡蛋白：包括Bcl-2、Bcl-xL、 Bcl-w、 Mcl-1和A1，它们均拥有四组同源结构域(BH1-4);(2）促凋亡蛋白：包括Bax、Bak和Bok，它们拥有三组同源同源结构域(BH1-3);(3)只拥有一个同源结构域(BH3)的蛋白，包括Bad、 Bid、Bik、 Bim、Puma、Noxa和Hrk等。抗凋亡Bcl-2蛋白主要位于线粒体外膜、内质网和核膜上。它们保持这些细胞器质膜的完整性以防止膜间蛋白的释放。有研究表明Bcl-2蛋白参与调控细胞内钙稳态。 本研究的目的之一是探讨胰腺腺泡细胞抗凋亡蛋白Bcl-2对钙离子跨膜外排的影响，及其在调控钙泵和钙通道以及细胞内钙库的钙离子释放中的潜在作用。研究Bcl-2蛋白调节的钙信号转导通路可能进一步揭示胰腺腺泡细胞的生理和病理过程，有助于研发治疗胰腺癌和胰腺炎的新方法。本研究的另外一个目的是探讨钙调蛋白激活剂（钙样肽）在胰腺腺泡细胞中的保护作用。钙样肽有可能通过特异性预活化钙调蛋白，进而减轻酒精和氧化剂甲萘醌对胰腺腺泡细胞的毒性作用，从而成为治疗急性胰腺炎的潜在药物。 从野生型小鼠（C57BL6/J）和Bcl-2基因敲除型小鼠身上急性分离胰腺腺泡细胞，然后加入钙离子荧光探针Fluo-4,AM。半小时后用10μM毒胡萝卜素（Thapsigargin)加10μM乙酰胆碱的无钙离子细胞外灌流液灌流这两种细胞。毒胡萝卜素是特异性的内质网Ca~(2+)-ATPase（SERCA）抑制剂，SERCA能利用ATP水解的能量转运胞质中的钙离子回内质网中。在这种情况下，钙离子很快就从内质网中耗空，同时通过细胞膜主动外排（泵出）成为清除胞质钙离子的唯一途径。结果显示在缺乏Bcl-2的腺泡细胞中钙离子的泵出速率比在野生型的腺泡细胞中要快。 为了进一步探讨钙离子的跨膜泵出情况，首先用不含钙离子的2μM毒胡萝卜素溶液对野生型腺泡细胞和Bcl-2基因敲除型腺泡细胞分别进行灌流。因为SERCA被毒胡萝卜素封闭，钙离子不能被泵回内质网，这使得内质网的钙离子被耗空。在钙信号曲线回落到基线水平后，用10mM的氯化钙溶液对细胞进行灌流，当钙信号曲线达到顶峰后，移除细胞外的氯化钙灌流液。因为SERCA仍然被毒胡萝卜素封闭，细胞内钙离子只能通过细胞膜上的钙泵被泵出，最后胞质中钙离子恢复静息水平状态。比较野生型和Bcl-2基因敲除型的起始水平的钙离子浓度，结果显示Bcl-2基因敲除型细胞低于野生型细胞.表明跨膜钙通量（离子流）的平衡发生了改变。比较移除10mM的氯化钙细胞外灌流液时的两种细胞内钙离子浓度的从波峰到静息水平的恢复速率，结果显示野生型腺泡细胞在移除10mM氯化钙溶液后，其恢复到静息水平所需时间的一半(τ1/2)较Bcl-2基因敲除型要慢。 为了证明钠钙交换体（Na~+-Ca~(2+)exchanger）在胰腺腺泡细胞中不是主要的钙离子转运体，而质膜钙激活的Ca~(2+)-ATPase（plasma membrane calcium-activated ATPase）是主要的钙泵，采用了两种实验方案。在第一个实验方案中，比较野生型腺泡细胞和Bcl-2基因敲除型细胞在移除细胞外氯化钙灌流液后细胞内钙离子浓度向静息水平恢复时的半数恢复时间(τ1/2)。为了不直接抑制钠钙交换体，N-甲基-D-葡糖胺（NMDG)被用来取代钠离子。这种情况下细胞失去钠离子电化学梯度，钠钙交换体就会被沉默。首先灌流2μM毒胡萝卜素耗空野生型和BCl-2基因敲除型腺泡细胞内质网中的钙离子，直到细胞内钙离子浓度恢复到静息水平后再在灌流液中加入5μM的氯化钙溶液，等到细胞内钙离子浓度达到波峰随即移去细胞外氯化钙灌流液。重复多次试验后计算每条钙信号曲线在移除氯化钙后细胞内钙离子浓度向静息水平恢复时的半数恢复时间(τ1/2)。结果表明，在两种细胞的对照组与NMDG替换组之间钙离子浓度半数恢复时间(τ1/2)无明显差异。但野生型组与Bcl-2基因敲除组相比，钙离子被泵出的速率在野生型腺泡细胞中明显慢于Bcl-2基因敲除的腺泡细胞。这些结果证实胰腺腺泡细胞中的钠钙交换体不是主要的钙离子转运体，而Bcl-2对钙离子泵出速率的影响必定与质膜Ca~(2+)-ATPase有关联。 为了进一步探讨Bcl-2是如何影响钙离子的泵出，在第二个实验方案中，用人类Bcl-2转染至胰腺癌AR42J细胞株中，并让它稳定的过度表达。采取与第一实验方案相同的实验步骤进行实验。野生型AR42J细胞与过度表达Bcl-2的AR42J细胞首先加载钙探针Fura-2,AM。45分钟后用含10μM环匹阿尼酸（cyclopiazonic acid，CPA）的无钙NaHEPES溶液灌流两种细胞。环匹阿尼酸和毒胡萝卜素相似，也是内质网钙泵SERCA的抑制剂。等到细胞内钙离子水平回落至静息水平后，先用NMDG-HEPES对细胞缓冲50秒，然后用10mM的氯化钙溶液对细胞进行灌流，等到钙信号曲线达到波峰后移除细胞外的氯化钙溶液。对移除细胞外氯化钙溶液后的钙信号下降曲线进行计算，结果显示野生型AR42J细胞下降一半所需的时间明显快于Bcl-2过度表达的AR42J细胞。 为了探讨质膜Ca~(2+)-ATPase在胰腺腺泡细胞跨膜转运钙中的作用，我们观察了特异性质膜Ca~(2+)-ATPase阻断剂caloxin3A1对跨细胞膜钙离子转运的影响。在野生型胰腺腺泡细胞中用1mM caloxin3A1孵育5分钟，然后在灌流NaHEPES100秒后加入1mM caloxin3A1灌流细胞，结果显示细胞内钙离子浓度明显增高。使用10μM乙酰胆碱和10μM毒胡萝卜素的实验方案，对比对照组和caloxin3A1组，对照组腺泡细胞对钙离子的跨膜转运率几乎是caloxin3A1组的两倍。使用氧化剂甲萘醌联合caloxin3A1能明显增加胰腺腺泡的坏死程度，但caloxin3A1本身不引起腺泡细胞的坏死。 钙样肽(Calcium-like peptide)是细胞渗透性的钙调蛋白激活剂，它能与钙调蛋白的EF手形结构的钙结合点结合从而激活钙调蛋白。为了研究钙样肽预激活钙调蛋白对胰腺腺泡细胞钙信号的影响，从野生型C57BL6小鼠身上急性分离的胰腺腺泡细胞加载钙离子探针Fura-2,AM。在所有实验组，在200秒时用钙样肽灌流细胞，400秒时加入生理剂量的乙酰胆碱50nM。正常情况下，50nM的乙酰胆碱能诱导全细胞的钙信号振荡。在所有实验组，钙样肽均未影响乙酰胆碱诱导的钙信号振荡。为了探讨钙样肽CALP-1在细胞死亡中的保护作用，甲萘醌（menadione）被应用在试验中。甲萘醌可引起氧化应激反应和细胞内钙离子浓度的持续升高，这有助于诱导细胞死亡。急性分离的小鼠胰腺腺泡细胞被分为三组:对照组，CALP-1加甲萘醌组，甲萘醌组。100μM CALP-1首先孵育15分钟，然后加入30μM甲萘醌。甲萘醌组单独孵育30分钟，浓度同样为30μM。各组孵育结束后加入5μLAnnexin-V-FITC再孵育15分钟，之后加入10μL碘化丙啶。对照组未加任何处理单独孵育30分钟。所有组的样本在激光共聚焦下可见三种形态的细胞：存活，凋亡与坏死。合并所有实验的结果，结果显示，CALP-1能有效保护胰腺腺泡细胞，防止其坏死(P 0.001)。坏死细胞的水平几乎能下降到对照组的坏死水平，同时凋亡细胞的数目增加(P=0.004)。 小结：本论文探讨了抗凋亡Bcl-2蛋白在胰腺腺泡细胞中调控钙离子跨膜泵出中的新作用以及钙调蛋白激活剂对病理性钙信号和胰腺腺泡细胞坏死的抑制作用。我们发现Bcl-2通过质膜Ca~(2+)-ATPase调控钙离子的跨膜外排。敲除Bcl-2可减轻高浓度钙离子对胰腺腺泡细胞的影响，防止氧化剂甲萘醌诱导的腺泡细胞坏死，同时促进腺泡细胞的凋亡。钙调蛋白激活剂-钙样肽能减少病理性的钙信号，同时大大减少氧化剂甲萘醌诱导的腺泡细胞的坏死以及促进腺泡细胞的凋亡。本研究提示Bcl-2和钙调蛋白有可能成为研发治疗急性胰腺炎药物的潜在新靶点。

【关键词】：
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R576
【目录】：

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