槲皮素对氯化钙诱导的小鼠腹主动脉瘤的保护作用及其机制的研究

发布时间：2016-12-17 22:58

  本文关键词：芥菜籽在保护肝脏脂肪样变中的作用机制，由笔耕文化传播整理发布。

《南京大学》 2013年

槲皮素对氯化钙诱导的小鼠腹主动脉瘤的保护作用及其机制的研究

王连  

【摘要】：目前AAA主要的治疗措施是选择性手术,但手术并不适合于早期或者直径较小的动脉瘤。AAA形成中涉及到的细胞和生化反应非常复杂,包括慢性炎症浸润和过度蛋白水解等在内的多样化的因素。炎症反应在AAA的发病过程中起重要作用。巨噬细胞和淋巴细胞是炎症细胞的主要成分。这些炎症细胞及其造成的炎性环境能通过很多机制直接推动AAA形成。而且,炎症细胞也能产生大量的氧族,越来越多的研究提示主动脉壁的氧化应激与AAA的致病密切相关。槲皮素是黄酮类的多酚。近期研究提示槲皮素对于心血管疾病具有治疗作用。尽管槲皮素对血管疾病具有多重效应,将其应用于AAA治疗的研究尚未报道。本研究主要探讨槲皮素能否抑制氯化钙诱导的小鼠AAA形成,并进一步验证其抗炎和抗氧化效应是否参与其中。 实验一 槲皮素在小鼠AAA形成中的保护作用—对血管壁炎症反应和蛋白酶的抑制效应 血管壁慢性炎症反应是腹主动脉瘤(AAA)形成的重要致病因素。槲皮素具有显著的抑炎效应,对多种血管疾病具有保护作用。本部分实验建立小鼠的AAA模型,观察槲皮素灌胃对主动脉壁炎症细胞浸润、以及细胞因子释放和蛋白酶激活程度的影响。选择雄性C57/BL6小鼠主动脉外膜孵育氯化钙诱导AAA模型。术前2周至术后6周每日1次槲皮素(60mg/kg)灌胃。与载体对照组相比,槲皮素灌胃组小鼠的主动脉直径增长减少32.7%,槲皮素治疗组AAA发生率明显降低。槲皮素治疗后,主动脉瘤血管壁的结构破坏程度明显缓解,同时巨噬细胞和CD3+T细胞计数、炎症细胞因子(肿瘤坏死因子TNF-α、白介素-1β和巨噬细胞趋化蛋白-1)和核因子KB活化程度均降低。槲皮素还抑制了金属基质蛋白酶-2(MMP)-2、MMP-9和组织蛋白酶B、K的蛋白表达水平。此外,MMP组织抑制物-1(TIN4)-1基因表达也下降。这些证据显示槲皮素对于小鼠AAA的保护作用主要是通过抑制局部炎症反应和蛋白酶的抑制。 实验二 槲皮素对小鼠AAA氧化应激和JNK/AP-1信号通路的调控 氧化应激在AAA致病中的作用越来越受到关注。黄酮类化合物的抗氧化效应被证实对心血管疾病具有治疗作用。本部分实验在实验一的基础上,进一步探讨槲皮素的抗氧化效应是否与其对小鼠AAA的保护作用有关。小鼠AAA模型诱导和槲皮素灌胃方案同实验一。槲皮素显著抑制了主动脉壁反应性氧族(ROS)、硝基酪氨酸形成和脂质过氧化产物。槲皮素治疗组小鼠NADPH氧化酶亚单位p47phox和诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)的表达水平降低,同时伴有Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶-1(GPx)-1、GPx-3的协同性下调。槲皮素下调了c-Jun氨基末端激酶ONK)和磷酸化JNK的表达,并减少了转录激活蛋白-1(AP-1)的活化程度。明胶质谱分析显示金属基质蛋白酶-2(MMP--2)和MMP-9的活力明显降低。这些实验结果提示槲皮素降低氧化应激程度,也通过调节JNK/AP-1部分抑制了MMPs,从而抑制AAA形成。

【关键词】：
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R732.21
【目录】：

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