鼠李糖乳杆菌对酒精性肝病的预防作用及分子机制研究

发布时间：2018-11-02 12:37

【摘要】：酒精性肝病是临床上常见的肝脏疾病,主要是由于长时间大量饮用各种含酒精的饮料所引发的肝脏损害性病变。虽然近年来在酒精性肝病发病的分子机制研究方面取得了突破性的进展,但针对治疗酒精性肝病的有效措施尚有待研究。因此对酒精性肝病的研究日益引起了广泛的关注,是当前急需研究和解决的重要医学课题之一。益生菌具有抑制肠道内革兰氏阴性细菌生长、保护肠上皮细胞的屏障功能,从而阻止内毒素从肠道转移到肝脏,因此国内外研究学者开始把益生菌作为研究预防治疗酒精性肝病的新途径,其中鼠李糖乳杆菌的效果较为显著。相对于其他益生菌来说鼠李糖乳杆菌耐肠道酸性环境的能力较强,具有较强的定植及黏附能力,能够有效地调整肠道菌群结构,改善肠道屏障功能,提高机体免疫力。但鼠李糖乳杆菌治疗酒精性肝病的研究机制及其潜在的应用价值还有待继续深入的发掘。越来越多的研究认为长期饮酒会增加肠道通透性,改变紧密连接以及促使肠道菌群发生异常。本论文旨在研究肠道屏障功能和肠源性内毒素在酒精性肝病中的作用,探讨鼠李糖乳杆菌对于酒精性肝病保护作用的分子机制。本研究首先通过建立8周慢性酒精性肝损伤模型,观察到对照组小鼠在慢性酒精喂养后肝脏脂肪堆积以及肝损伤明显,而喂食含有鼠李糖乳杆菌(LGG)的实验组小鼠显著改善了肝脏脂肪堆积及肝损伤情况。同时LGG能够抑制酒精介导的肠道紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1及Occludin的表达,并增强HIF介导的ITF、HIF-2α的信号途径从而改善酒精引起的肠屏障功能障碍。由于凋亡的益生菌菌体及其代谢物仍具有一定的生理活性,为此本论文利用鼠李糖乳杆菌上清液(LGGs)作为活益生菌的替代物,通过给予雄性C57BL/6N小鼠急性酒精灌胃建立急性酒精性肝损伤模型,研究发现LGGs同样具有改善小鼠肝脏脂肪堆积及肝损伤的作用,并且也同样地抑制酒精介导的紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1及Occludin的表达,同时通过增强ITF、Cathelin相关抗菌肽(CRAMP)及HIF-1α、HIF-2α等来改善肠屏障功能障碍。为了进一步证实LGGs对酒精性肝损伤的保护作用,采用Caco-2结肠癌细胞系建立体外肠上皮细胞屏障模型,观察到LGGs对酒精损伤的Caco-2细胞同样具有保护功能,能够改善上皮细胞屏障完整性和通透性。为了进一步研究酒精刺激后肠道紧密连接蛋白的调节机制,本研究通过慢性酒精性肝损伤模型以及Caco-2体外肠上皮细胞屏障模型,观察到LGGs能够有效降低miR122a的表达水平,同时发现酒精介导occludin的表达主要由miR122a调节。通过慢性酒精喂养小鼠4周后观察到肝组织细胞凋亡现象显著增加,而LGGs作用后肝细胞凋亡现象得到明显改善,抗细胞凋亡蛋白Bcl-2在肝脏组织中的表达水平升高,促细胞凋亡蛋白Bax的表达水平降低,进一步证明了 LGGs通过减少肝细胞凋亡改善慢性酒精性脂肪性肝病,进而有效预防慢性酒精引起的肝损伤。本研究通过建立体外细胞模型以及体内动物模型,系统地探讨了鼠李糖乳杆菌在预防和治疗酒精性肝病中的重要作用。深入剖析了其作用机制主要通过增强HIF介导的信号转导,改善肠上皮细胞屏障完整性和通透性,上调miR122a以及抑制肝细胞凋亡等实现的。研究结果一方面为研究酒精及益生菌对肠道完整性、微生态平衡以及内毒素血症的影响提供新的机制,另一方面为临床上治疗酒精性肝病提供更完善的理论依据以及潜在的预防、治疗手段。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南京理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R575

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本文编号：2306033