慢性乙肝病人核苷药物诱导HBV基因变异检测及意义的研究

发布时间：2020-04-25 21:21

【摘要】： 慢性乙型肝炎的治疗药物主要有干扰素、核苷(酸)类似物。核苷类似物是有效的病毒抑制剂,但是长期应用可引起病毒基因耐药,导致治疗失败。并且由于HBV复制速度快,而HBV聚合酶缺乏校正机制,因此HBV易产生变异,在患者体内形成准种。因此抗病毒过程中需密切监测乙肝病毒基因耐药的发生。目前对HBV耐药的检测产品以单项检测为主,由于各种核苷类似物可发生交叉耐药及HBV存在原发性耐药和准种现象,迫切需要一种可以同时检测多个位点变异的方法,在治疗前及治疗过程中明确HBV基因变异情况,指导医师正确合理的选择用药。本研究通过对应用核苷类似物治疗的入组、门诊及住院患者体内HBV多聚酶区核苷类似物常见变异位点的区域进行扩增、测序,研究其氨基酸变异情况,并对部分服用拉米夫定及阿德福韦酯患者该区的变异情况进行研究,旨在寻找一种可以同时检测核苷类药物治疗诱导的多位点基因变异的检测方法,探索拉米夫定及阿德福韦酯新的变异位点,以及对变异位点检测的临床意义。
【图文】：

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12HBV Polymerase Antiviral Resistance Mutations图2.1 几种核苷（酸）类似物在P基因区常见的变异位点（图片摘自北京地坛医院乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防）核苷类似物是有效的病毒抑制剂，用于抗病毒治疗应答率高，耐受性好，但是由于不能持久的清除病毒，无明确的治疗期限，而长期用药易导致耐药突变株的出现，使血清HBV DNA和ALT水平升高，导致肝炎复发，甚至发生致命性的肝功能衰竭。变异耐药的结果有以下几种可能：① 病毒载量升高，肝功能正常，一般在出现变异的早期；② 病毒载量升高，肝功能异常，大多数病例在病毒反弹后的1~4个月时出现转氨酶升高；③ 个别病例出现病情急剧恶化，肝功能失代偿。出现肝功能失代偿的病例多集中在肝脏基础差或晚期肝病的患者。HBV对核苷类似物的耐药导致肝炎急性发作

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图2.2 核苷（酸）类似物治疗过程中病毒耐药变异、病毒学突破生物化学突破发生示意图（图片摘自中华医学会）由于任何一种核苷（酸）类似物都有发生耐药的危险，因此疗过程中需要每3~6个月检测HBV DNA和ALT水平，以监测抗有效性及是否发生耐药[2]。目前采用敏感的方法分析抗病毒耐为是首先发现耐药变异基序，然后出现病毒学突发，，HBV DNA接着生化学突发，ALT升高[22]。因此一旦出现病毒学突发就应基因型突变，以明确诊断是否存在病毒耐药。目前HBV核苷类耐药的监测方法主要有PCR直接测序法、PCR-RFLP、基因芯
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R512.62;R450

【参考文献】