类固醇激素受体辅激活子3（SRC-3）在小鼠腹膜炎中的作用及抗炎药物的筛选

发布时间：2020-08-28 07:13

SRC-3作为类固醇激素受体辅激活子家族的成员,对机体的多种生物学功能具有重要作用,其中可以通过抑制脂多糖刺激的机体炎症反应来发挥免疫调控作用,但是目前还不清楚SRC-3是否在机体脓毒症的发生中也具有调控作用。我们建立了小鼠腹膜炎模型,通过对SRC-3基因敲除小鼠的研究表明,SRC-3的缺失会导致机体在感染大肠杆菌后产生强烈的炎症反应并导致机体对细菌清除能力的降低,进一步对小鼠腹腔巨噬细胞的研究发现SRC-3与巨噬细胞的表面受体SR-A、抗氧化酶Catalase及抗凋亡蛋白Bcl-2、cIAP-2及cFLIP_L的表达具有相关性,从而影响巨噬细胞对细菌的吞噬活性及细胞的凋亡程度,这些都表明SRC-3不仅对细菌感染后机体的炎症反应有重要的调控作用,也能有效的增强机体对细菌的清除能力,从而在机体发生腹膜炎的过程中起到保护作用。另外,我们构建了一个方便高效筛选抗炎药物的报告系统,并以其为平台成功地筛选到了一种化合物一环氧二烯(Mycoepoxydiene,MycoE),它在体内体外都能有效抑制脂多糖刺激的炎症反应,但相关机制有待进一步的研究。我们的工作为以后进一步揭示脓毒症的发病机制提供了一定的理论依据,也为开发有效治疗脓毒症的药物提供了新的思路。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R572
【图文】：

模式图,阻遏作用,核受体,转录因子

图l·3非固醇类激素受体作用机制模式图，参考 eheneta一，2008[4] Fig.1.3ThemechanismofnonsteroidalligandsrecePtor另外，如图1.4所示，核受体如GR、LXR和PRAR等也可以抑制Aetivatorprotein一l(AP一l)、Nuc一 earfaetor沼(NF-沼)等转录因子的转录活性，称为转录阻遏作用(Transrepression)。如地塞米松(Dexamethasone)等糖皮质激素通过与GR结合使GR形成二聚体，但是二聚化的GR不直接与DNA结合而是通过DBD7

模式图,炎症反应,模式图,抑制作用

1.5PPAR、LXR及GR对巨噬细胞炎症反应的抑制作用模式图，引etal.，20()4[5]TH:促肾上腺皮质激素(Adrenoeortieotropiehormone);FFAs:游离脂肪酸eid);IFN下二干扰素y(Interferon丫);LpS:脂多糖(Lipopolysaeeharide);T胞(Thelpercen)。糖皮质激素等GR的配体是通过下丘脑一垂体一肾上腺途，因此GR可对机体进行系统性调控，而PPAR及LXR的配体主要是机体局部组从而发挥局部调控作用。ig.1.5Inhibitionofi心annnatoryresPonseinmaeroPhagebyPPAR，GR5.1GR目前己有大量报道GR的内源配体或人工合成激活剂能有效的抑制的炎症反应1231，也有报道糖皮质激素也可诱导胸腺细胞的凋亡[24]。

阻遏作用,特异性,信号,干扰素调节因子

图1.6GR转录阻遏作用的信号特异性，引自G一assetal.，2006[2，]F:p干扰素TIR结构域接头蛋白(TIRdolnaineon面ningad叩torindueingIFNp);样分化因子初次应答基因55(M”loiddifferentiationprirr以ryresponse罗ne88);诱导应答元件(hiteri免ronstimulatedresPonseele叱nt);IRF3:干扰素调节因子(Ilato叮faetor3)。TLR吸T认9通过MyDss激活哪一忍并释放p65(NF·比亚基)，P6而激活基因转录，而TLR3通过TRIF途径激活基因表达，不需要P65与IRF3的相以GR通过阻断P65与IRF3的结合而抑制T以4及TLRg通路，但对T以3通路无影ig.1.6ModelsofsignalsPee价erePression成i心anunatoryresPonsegeGR

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