肝硬化食道静脉曲张再出血的药物预防临床研究

发布时间：2020-10-18 16:59

　　 背景: 食道曲张静脉(EV,Esophageal varices)破裂出血是肝硬化严重的并发症之一。曲张静脉首次破裂出血死亡率可达20～40%。急性出血停止后存在较高的再出血率。60%～80%出血后的幸存者将在1～2年内出血,每次再出血的死亡率20%。6月内再出血的危险性最大。故有必要采取措施预防肝硬化患者曲张静脉再出血。预防再出血的临床常用方法有以下三种:普萘洛尔(PR,propranolol),内镜下治疗,外科贲门周围血管离断术。同时比较这三种治疗方法的文献较少。且目前β-受体阻滞剂与内镜下硬化剂治疗(EIS,Endoscopic injection sclerotherapy)预防再出血的疗效结论尚不统一。 PR作为一个广泛应用的非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂,能有效地降低再出血的风险。但是PR应用存在个体疗效的差异,一部分患者对治疗并无反应。PR单用降低再出血的风险不足50%,出血的风险仍然存在。 5-单硝酸异山梨醇(IM,Isosorbide-5-mononitrate),一个长效的血管扩张剂,已证明可降低门静脉压力。PR与IM合用在降低门脉压方面有协同效应,理论上应比单用PR更有效。但是直接比较PR与IM联合与单用PR疗效的文献较少。目前尚缺乏充分有力证据,联合用药目前尚未被推荐常规应用,需进一步研究。 PR的肝脏“首过效应”可导致同一剂量的不同患者血药浓度差异较大,且在肝硬化时代谢障碍,血药浓度及药理学效应发生改变。PR预防再出血疗效的个体差异与血药浓度是否有关,国外文献较少,国内尚未有报道。因而PR的血药浓度与曲张静脉压力(VP,Variceal pressure),门静脉血流动力学参数变化的关系需要进一步研究。 药物疗效的评价可通过经插入肝静脉导管重复测定的肝静脉压力梯度(HVPG,Hepatic vein pressure gradient),内镜下测量的VP,多普勒超声的数据进行判定。HVPG较真实的反映了门静脉压力,HVPG＜12mmHg或较原来压力降低20%以上出血的风险极低。但因其有创性及技术条件高,临床未常规开展。VP与曲张静脉出血的风险相关性甚至超过了HVPG。无创性曲张静脉气囊测压技术是可安全,可靠,简便易行反映曲张静脉压力的一种方法。多普勒超声检查可检测反映门静脉高压的血流动力学参数,为另一项无创性的检查方法。根据多普勒超声测定的门静脉内径、血流速度计算出的Qpv(Quantity of portal vein)也能一定程度上反映门静脉压力。 目的: 本研究旨在比较PR、EIS、外科贲门周围血管离断术三种方法预防肝硬化患者EV再出血的疗效。 本研究结合无创性曲张静脉气囊测压及多普勒超声比较PR与IM联合应用与PR单独应用预防EV再出血的疗效。同时应用高效液相色谱法检测PR血药浓度,评估PR血药浓度与VP及门静脉血流变化的关系。 材料与方法: 回顾性分析2005年1月～2008年7月因肝硬化食道静脉曲张出血入住安徽医科大学第一附属医院患者146例。这些患者预防再出血的方法为PR或EIS或外科贲门周围血管离断术。通过信件或电话对患者进行了随访。 前瞻性研究药物预防肝硬化患者EV再出血的疗效。2007年9月至2008年10月共15例肝硬化患者被随机的分为PR加IM联合治疗组(7例)和PR组(8例)。两组患者测量了治疗前及治疗后1月的VP及多普勒超声的血流动力学参数。PR10mg/次,每天2次为起始剂量,逐渐加量直至基础心率下降至原来的20～25%。药物联合治疗组,PR调整剂量至心率下降达到标准后,再逐步加用IM至20mg/次,每天两次。所有患者随访6月以上。观察曲张静脉再出血的发生率。此外,高效液相色谱法检测PR的血药浓度。 统计学方法: 所有数据用SPSS 13.0软件包分析。计量资料值以(?)±s表示。均数的比较采用t检验或单因素方差分析。计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。再出血及生存曲线的比较应用Kaplan Meier plots进行计算,并应用log-rank进行比较。Cox回归分析评价其他预后变量与再出血、死亡可能的影响。数据的相关性采用直线回归和相关分析。相关系数的检验采用t检验。P≤0.05认为有统计学差异。 结果: EIS组的6月再出血率高于PR组及手术组(P=0.001)。再出血时间分析结果显示预防再出血疗效手术组＞PR组＞EIS组(P=0.000)。多因素COX回归分析显示EIS组(P=0.001),大量出血(P=0.025)是独立的再出血预测因素。多因素分析显示EIS组(P=0.047),年龄(P=0.013),大量出血(P=0.002),Child B级(P=0.005)是独立的死亡预报因素。 在前瞻性的队列研究中,PR加IM联合治疗组与PR组1月后均能降低VP,门脾静脉血流量(P＜0.05)。联合治疗组降低的幅度更大(P＜0.05)。两组患者6月再出血率未见差异(P=1.000)。 在PR血药浓度测定中,PR的出峰时间约为4.175min,血清中杂质峰不干扰PR的测定,PR峰与杂质峰可完全分离。校正标准曲线方程:Y=6020.545X±9974.563,r=0.998;三种不同浓度的PR相对回收率85.91～93.79%;日内和日间变异＜8.65%。PR血药浓度在个体间变异较大。PR血药浓度与VP的下降及门静脉血流动力学效应无相关性(P＞0.05)。 结论: PR可以作为预防EV破裂再出血的一线疗法:除治疗组别外,年龄、出血程度、肝功能分级是判断出血预后有价值的指标。 PR加IM联合治疗比PR单用能更有效的降低EV压力,提示加用IM能提高PR疗效;PR加用IM对于肝功能Child A～B的肝硬化患者未见严重副作用,安全性良好;PR血药浓度不能预测EV压力、门静脉血流动力学参数的变化。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2009
【中图分类】：R575.2
【部分图文】：

图3EVM主机①显示压力测定值的指针式表盘②插头接口和开关Fig3.EvMmainunit①manometerreading(mmHg)②plugsandeontrols

图SA⑤气囊测压充气前的曲张静脉图SB⑥气囊测压充气时的曲张静脉Fig5.⑤Endoseopicappearaneeofthevarixbefore(A)⑥thebeginningoftheeollapseofitswall(B)1.3彩色多普勒测定方法使用彩色多普勒超声显像仪，探头频率4MHz。检查者患者禁食8小时十空腹静息状态卜取‘}元卧位，在平静呼吸时，经右肋缘卜纵切探测门静脉内径(Dpv)和血流速度(Vpv)及脾静脉内径(Dsv)和IflL流速度(Vsv)，依据公式Q(m一zmin卜124火7rxoZ(em)xo.57vmax(cmzs)x6o云}算门脾静脉每分钟z丘L流量(Qpv、Qsv)。1.4PR血药浓度测定方法样品的采集

图SA⑤气囊测压充气前的曲张静脉图SB⑥气囊测压充气时的曲张静脉Fig5.⑤Endoseopicappearaneeofthevarixbefore(A)⑥thebeginningoftheeollapseofitswall(B)1.3彩色多普勒测定方法使用彩色多普勒超声显像仪，探头频率4MHz。检查者患者禁食8小时十空腹静息状态卜取‘}元卧位，在平静呼吸时，经右肋缘卜纵切探测门静脉内径(Dpv)和血流速度(Vpv)及脾静脉内径(Dsv)和IflL流速度(Vsv)，依据公式Q(m一zmin卜124火7rxoZ(em)xo.57vmax(cmzs)x6o云}算门脾静脉每分钟z丘L流量(Qpv、Qsv)。1.4PR血药浓度测定方法样品的采集
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本文编号：2846566