基于健康体检自身免疫性肝病高危人群早期筛查方案的建立和验证及家族遗传易感性研究

发布时间：2020-10-29 11:17

　　 背景与目的自身免疫性肝病(Autoimmune liver disease,AILD)是一种由遗传及环境因素共同导致的慢性肝脏自身免疫性疾病。随着发病率逐年提高,AILD已经成为肝硬化的重要原因之一,研究表明,早期诊断AILD可以明显改善预后,延缓肝硬化的发生发展,而目前尚缺乏有效的早期筛查方法。此外,遗传因素对AILD发病具有关键作用,目前除了国际公认的HLA单倍型以外,多个全基因组关联分析发现了一些与自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)相关的易感基因并试图通过基因分析其免疫机制,而基于家族聚集性的遗传研究仍很少。PBC-AIH重叠综合症(PBC-AIH overlap syndrome,PBC-AIH OS)是AILD的一个亚型,目前仅有个别病例报道,其遗传学研究仍是空白。本研究旨在:1)分析AILD患者首诊信息,评价常规体检中的指标对AILD的预测能力,并选取部分指标建立AILD早期预测模型。2)通过全外显子组测序寻找3个PBC-AIH OS家系内和家系间共有低频突变,并利用生物信息学方法筛选候选种系变异,初步探讨PBC-AIH OS的发病机制。方法第一部分:基于健康体检AILD高危人群早期筛查方案的建立及验证研究纳入了2000年至2017年期间单中心诊断的581名AILD患者,并从同中心健康体检中心收集了1000例体检人群作为对照。我们分析了患者首诊的临床资料,并按年份分析了就诊原因、肝硬化情况。通过在AILD患者和对照组中比较了一些常规体检中可获得的临床信息,如年龄,性别,肝功能检查和肝外自身免疫性疾病等指标,得到AILD的早期危险因子。进一步应用机器学习中的相关分析、交叉验证、决策树等方法建立早期预测模型。第二部分:全外显子测序探寻家族性PBC-AIH OS致病基因突变本研究的对象为3个呈常染色体显性遗传的PBC-AIH OS疾病家系,通过全外显子测序技术对7名患者和2名正常对照的外显子组DNA进行测序,得到变异位点。然后对所筛选到的变异位点进行生物信息学分析,并通过家系分析、通路富集、基因-表型-功能关联等方法得到候选种系变异。结果第一部分:基于健康体检AILD高危人群早期筛查方案的建立及验证1.我科诊断AILD患者的例数逐年增加,从2000的6例增长至2017年的112例。多数AILD患者早期没有明显临床症状,健康体检时发现肝功能异常逐渐成为患者就诊并最终诊断为AILD的主要原因(χ2=44.32,P0.0001)。2.AILD患者首诊合并肝硬化的比例从2006年以前49%逐渐下降至2017年的20%,其趋势逐渐降低(χ2=19.36,P0.0001)。3.AILD患者和健康体检对照组的临床信息,发现年龄,性别,球蛋白,丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT),γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyltransferase,GGT),肝周淋巴结肿大,肝外自身免疫性疾病和自身免疫病家族史8个常规健康体检可获得指标与AILD独立相关(P值均小于0.001)。4.我们用8个指标建立了AILD高危人群早期筛查的logistic回归模型1。其中,球蛋白(OR,1.28)是最强的预测因子,其次是ALT(OR,1.04)和GGT(OR,1.01)。在验证队列中,该模型显示出较好的预测能力(AUC=0.98)、灵敏度(96%)和特异性(92%)。5.为了提高模型在不同原因肝损伤患者的中的鉴别诊断能力,我们进一步去掉两个普遍见于各种肝细胞或胆管细胞损伤的指标(ALT和GGT),用其余的6个指标建立了logistic回归模型2和CART决策树模型,这两个模型在肝功能异常的验证队列中也显示出良好的预测能力(AUC 0.97 vs 0.91)。第二部分:全外显子测序探寻家族性PBC-AIH OS致病基因突变1.3个PBC-AIH OS家系的遗传特点为常染色体显性遗传。经过全外显子组测序和生物信息学分析,筛选到家系1患者共有237个低频突变,家系2患者共有327个低频突变,家系3中患者共有而对照个体没有的低频突变有203个。2.其中,OTOA基因上的终止突变rs200988634是3个家系共有的突变位点,FAM171B基因上ch2:18755905(AAACC)是3个家系共有非移码插入变异,两个变异在3个家系中与PBC-AIH OS发生共分离。3.通过基因通路富集和基因-表型关联分析,我们评估了候选种系变异,发现TNPO3(rs760634627)、C1S(rs147971272)、PDE8B(Ch5:76506914)、TYK2(rs368109068)、SLC10A2(rs201206937)也是PBC-AIH OS的潜在致病种系突变,为探索PBC-AIH OS诊治靶点奠定基础。结论1.多数AILD患者在首诊时无明显症状,而在体检中早期识别高危人群可以显着降低首诊肝硬化的比例。几个体检指标与AILD显著相关。基于这些指标建立的预测模型可以早期识别AILD的高风险个体,为AILD的早期筛查提供了方法。2.PBC-AIH OS家系筛查的种系突变rs200988634(OTOA)、rs760634627(TNPO3)、rs147971272(C1S)、Ch5:76506914(PDE8B)、rs368109068(TYK2)、rs201206937(SLC10A2)可能与PBC-AIH OS的发病密切相关。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R575
【部分图文】：

2001-2010中国南方部分地区肝硬化病因比例变化

天津医科大学硕士学位论文图 1.(A)2001-2010 中国南方部分地区肝硬化病因比例变化[5](B)1995-2012 年世界 AIH 的发病率逐年增加[7]B

研究队列的纳入排除标准及研究设计流程图
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本文编号：2860826