MS-275抑制组蛋白去乙酰化对溃疡性结肠炎的作用及其分子机制研究

发布时间：2020-12-21 10:47

　　背景和目的:溃疡性结肠炎（ulcerative colits,UC）是一种常见的肠道慢性炎症性疾病,缺乏有效的治疗手段。方法:我们首先运用基因组富集分析探索UC治疗的有效药物。我们搜集人结肠组织标本去检测UC患者中的组蛋白H3乙酰化水平。我们构建了结肠炎体内体外模型去确认组蛋白H3乙酰化修饰在UC中的功能与作用机制。我们使用肠道特异维生素D受体（vitamin D receptor,VDR）敲除鼠与VD缺陷饮食喂养的老鼠去探索相关的下游信号分子机制。结果:根据连接映射数据的结果,MS-275（I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂）是排位第一的试剂,提示组蛋白乙酰化在UC中潜在的重要性。然后我们发现UC患者结肠上皮中的组蛋白H3乙酰化水平是显著下降的,并且与疾病严重程度呈现明显负相关。在小鼠肠炎模型中,我们发现MS-275处理抑制组蛋白H3去乙酰化,进而减弱了 NF-κB诱导的炎症,减弱了细胞凋亡,维持了上皮屏障功能,所以降低了肠炎活动度。MS-275在肠炎中的疗效在肠上皮特异VDR敲除鼠与VD缺陷饮食喂养的小鼠中消失,并且VDR直接靶向p65。在UC患者中,组蛋白H3乙酰化、VDR和ZO-1表达... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：134 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

2.4Nancy指数评分方法

图１．３．１．１?ＤＳＳ诱导的小鼠急性肠炎模型。??（＞＜０．０５，?＊＞＜０．０１，?＊＊＞＜０．００１，?＊＊＊＞＜０．０００１）??１．３．１．２?ＴＮＢＳ诱导小鼠肠炎??给Ｃ５７ＢＬ／６系小鼠ＴＮＢＳ灌肠，构建小鼠急性肠炎模型，通过小鼠体重、结??直肠长度、及肠炎病理评分等标准综合评价动物模型建模情况。??我们发现给予Ｃ５７ＢＬ／６系小鼠２％ＴＮＢＳ灌胃处理（图１．３．１．２Ａ），与对照组??小鼠相比，小鼠发生严重的体重下降（图１．３．１．２Ｂ），并且可以在肉眼下观察到结??直肠长度的缩短与结直肠受损（图１．３．１．２Ｃ），记录小鼠结直肠长度后发现ＴＮＢＳ??可以造成小鼠非常明显的结直肠缩短，并且与对照组小鼠相比，这种缩短具有显??著的统计学意义（图１．３．１．２Ｆ）。Ｈ＆Ｅ结果显示结直肠粘膜上皮中显著的炎症细胞??浸润、隐窝的消失、上皮的破坏（图１．３．１．２Ｄ），通过病理下观察小鼠结直肠炎症??细胞浸润程度、隐窝破坏与溃疡形成的程度，统计病理学评分后发现，ＴＮＢＳ干预??

图１．３．１．２?ＴＮＢＳ诱导的小鼠急性肠炎模型。??（＂＞＜０．０００１）??１．３．２肠炎细胞模型构建??１．３．２．１?ＨＣＴ１１６?细胞模型??ＴＮＦ－ｏｔ刺激ＨＣＴ１１６细胞产生明显的胞内炎症反应。我们用ＴＮＦ－ｃｔ刺激??ＨＣＴ１１６细胞２４ｈ，并检测了?ＴＮＦ－ａ与ＩＬ－６促炎细胞因子的ｍＲＮＡ水平后发现，??ＴＮＦ－ａ可以显著提高ＨＣＴ１１６细胞的促炎因子水平。??２６??


本文编号：2929698