肝星状细胞靶向输送反义核酸治疗肝纤维化的研究
发布时间：2021-04-18 14:59
肝纤维化是多种肝病共同的病理过程,其特征是细胞外基质的过度沉积,针对肝纤维化目前还没有有效的治疗方法。肝纤维化的发生发展与活化的肝星状细胞（Hepatic stellate cells,HSC）过度分泌的I型胶原蛋白（collAl）有着密切的关系。但是,肝星状细胞（HSC）位于肝窦间隙,约占肝脏细胞总数的10%,般药物只能进入肝细胞而很少能进入肝窦间隙,更难进入肝星状细胞（HSC）,因此靶向肝星状细胞（HSC）的药物很少。本文的研究旨在开发一种药物传输系统,它能特异性的将药物输送到编码I型胶原蛋白（collAl）的细胞特别是肝星状细胞（HSC）中。我们首先通过CDI（N,N’-羰基二咪唑）活化视黄醇的羟基,使其能够与小分子量的PEI （Polyetherimide）共价结合并形成稳定的复合物,该复合物能够很好的包裹并保护ASO（特异性针对I型胶原蛋白mRNA的反义核酸）。在血液循环中,带负电荷的白蛋白能通过静电作用与带正电荷的PEI（Polyetherimide）非共价结合并形成复合物,再利用复合物中白蛋白的自然传输功能将复合物运输到肝脏；而在肝脏中,复合物上的视黄醇与肝星状细胞（HS...
【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：52 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
正常肝脏结构示意图[6]
图2正常肝脏与发生纤维化肝脏的对比f4〗3、肝纤维化动物模型3.1、化学药物导致肝纤维化实验动物模型CCU模型：CCU沉积在肝细胞内质网中，经细胞色素2E1激活后代谢产生的自由基可损伤质膜，并启动脂质过氧化作用，破坏肝细胞的膜结构，导致肝细胞变性坏死，肝星状细胞（HSC)活化，降解IV型胶原，分泌I型胶原，促使肝纤维化，整个过程炎症和坏死常先于纤维化TAA (Thioacetamide,硫代乙酷胺）模型：TAA具有直接肝毒性作用，摄入后可经肝细胞内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢为TAA硫氧化物，干扰细胞核内的RNA转移，影响蛋白质合成和酶活力，同时激活肝细胞磷脂酶A2，破坏肝细胞膜，形成肠源性内毒素血症，导致大面积肝细胞破坏，并激活肝星状细胞（HSC) [12]。
图3视黄醇的化学结构和空间结构示意图视黄醇的生理功能视黄醇的一个重要功能是维持眼睛正常视觉，视黄醇是构成视觉细胞内物质的重要成分，它不仅能够维持暗光下的视觉功能，还能促进眼睛中各构的正常分化和维持正常的视觉功能[26]。视黄醇的代谢物9-顺式视黄酸与反酸能维持上皮组织的正常生长与分化，9-顺式视黄酸与RXR结合，而全黄酸与视黄酸受体RAR结合，视黄酸异构体与受体结合能剌激也能抑制特的表达[28_29]。视黄醇能促进蛋白质的生物合成和骨细胞的分化，当其缺乏时坏成骨细胞与破骨细胞间的平衡，或导致成骨活动增强使骨质过度增殖，已形成的骨质不被吸收视黄醇还能通过调节细胞免疫和体液免疫来提免疫功能，这可能与增强巨噬细胞和NK细胞的活力有关，也可能与改变淋的生长与分化有关[31]。此外，视黄醇能够维持上皮细胞的完整且能促进它
【参考文献】：
期刊论文
[1]维生素A对人和动物营养与毒性研究进展[J]. 陈晓兰,刘艳玲,王帅兵,王乾坤,邵青青. 饲料研究. 2010(03)
[2]维生素A在抗感染免疫方面的研究进展[J]. 吴瑕,闵秀全. 现代医药卫生. 2006(21)
[3]Arg-gly-asp-mannose-6-phosphate inhibits activation and proliferation of hepatic stellate cells in vitro[J]. Lian-Sheng Wang Ying-Wei Chen Ding-Guo Li Han-Ming Lu,Digestive Disease Laboratory,Xinhua Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200092,China. World Journal of Gastroenterology. 2006(08)
[4]含有RGD序列环肽介导的干扰素脂质体对大鼠肝纤维化的治疗作用[J]. 杜施霖,王吉耀,潘弘,陆伟跃,王剑. 中华医学杂志. 2005(15)
[5]不同载体和不同导入途径对外源基因肝脏靶向导入效果的比较[J]. 杨长青,王吉耀,温守明,刘建军,郭津生. 中华肝脏病杂志. 2000(04)
本文编号：3145676
【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：52 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
正常肝脏结构示意图[6]
图2正常肝脏与发生纤维化肝脏的对比f4〗3、肝纤维化动物模型3.1、化学药物导致肝纤维化实验动物模型CCU模型：CCU沉积在肝细胞内质网中，经细胞色素2E1激活后代谢产生的自由基可损伤质膜，并启动脂质过氧化作用，破坏肝细胞的膜结构，导致肝细胞变性坏死，肝星状细胞（HSC)活化，降解IV型胶原，分泌I型胶原，促使肝纤维化，整个过程炎症和坏死常先于纤维化TAA (Thioacetamide,硫代乙酷胺）模型：TAA具有直接肝毒性作用，摄入后可经肝细胞内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢为TAA硫氧化物，干扰细胞核内的RNA转移，影响蛋白质合成和酶活力，同时激活肝细胞磷脂酶A2，破坏肝细胞膜，形成肠源性内毒素血症，导致大面积肝细胞破坏，并激活肝星状细胞（HSC) [12]。
图3视黄醇的化学结构和空间结构示意图视黄醇的生理功能视黄醇的一个重要功能是维持眼睛正常视觉，视黄醇是构成视觉细胞内物质的重要成分，它不仅能够维持暗光下的视觉功能，还能促进眼睛中各构的正常分化和维持正常的视觉功能[26]。视黄醇的代谢物9-顺式视黄酸与反酸能维持上皮组织的正常生长与分化，9-顺式视黄酸与RXR结合，而全黄酸与视黄酸受体RAR结合，视黄酸异构体与受体结合能剌激也能抑制特的表达[28_29]。视黄醇能促进蛋白质的生物合成和骨细胞的分化，当其缺乏时坏成骨细胞与破骨细胞间的平衡，或导致成骨活动增强使骨质过度增殖，已形成的骨质不被吸收视黄醇还能通过调节细胞免疫和体液免疫来提免疫功能，这可能与增强巨噬细胞和NK细胞的活力有关，也可能与改变淋的生长与分化有关[31]。此外，视黄醇能够维持上皮细胞的完整且能促进它
【参考文献】：
期刊论文
[1]维生素A对人和动物营养与毒性研究进展[J]. 陈晓兰,刘艳玲,王帅兵,王乾坤,邵青青. 饲料研究. 2010(03)
[2]维生素A在抗感染免疫方面的研究进展[J]. 吴瑕,闵秀全. 现代医药卫生. 2006(21)
[3]Arg-gly-asp-mannose-6-phosphate inhibits activation and proliferation of hepatic stellate cells in vitro[J]. Lian-Sheng Wang Ying-Wei Chen Ding-Guo Li Han-Ming Lu,Digestive Disease Laboratory,Xinhua Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200092,China. World Journal of Gastroenterology. 2006(08)
[4]含有RGD序列环肽介导的干扰素脂质体对大鼠肝纤维化的治疗作用[J]. 杜施霖,王吉耀,潘弘,陆伟跃,王剑. 中华医学杂志. 2005(15)
[5]不同载体和不同导入途径对外源基因肝脏靶向导入效果的比较[J]. 杨长青,王吉耀,温守明,刘建军,郭津生. 中华肝脏病杂志. 2000(04)
本文编号：3145676
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