血管生成素调节肠道菌群稳态抑制肠炎发病的作用机制研究

发布时间：2021-10-16 19:34

　　炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）是一种是以消化道慢性炎症为特征的疾病,其发病机制尚未完全阐明。目前研究认为,宿主分泌的抗菌肽能维持肠道菌群的稳定,其异常将导致肠道菌群紊乱,进而参与IBD的发生发展,但对抗菌肽及其作用机制的了解不够全面深入。血管生成素（angiogenin,ANG）是一种在结直肠组织中高表达的分泌型核糖核酸酶,具有抗菌活性,但它是否能通过影响肠道菌群而调节IBD进程尚不清楚。为此,本学位论文以ANG为研究对象,结合小鼠肠炎模型和临床样本,运用微生物学、分子细胞生物学和生物信息学等方法,全面和系统地研究ANG在IBD发生发展中的作用和机制。首先,我们建立了ANG和IBD之间的相关性。通过比较IBD患者和健康志愿者粪便中ANG含量,本论文发现该蛋白质在IBD患者粪便中显著下降;同时,Ang1基因缺失(Ang1^-/-)会加重DSS诱导的小鼠肠炎症状,包括体重丢失增多、疾病活动指数增高、肠道长度更短、肠道上皮破坏更严重、炎性因子表达显著升高等。上述结果说明ANG具有抑制IBD发生发展的作用。进一步,我们阐明了ANG... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：120 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

炎症性肠病发病机制概念框架图.(引自Nat Rev Immunol.2014;14(5):329-42.)

目前研究认为,肠道菌群可能通过它们的代谢产物影响IBD的发病过程。一方面,有害细菌产生的代谢产物会破坏肠道屏障系统并引起下游免疫反应[21,22]。例如,脱硫弧菌(Desulfovibrio)在还原硫酸盐获得能量的同时产生大量硫化物,后者可损伤肠道上皮细胞,进而诱导黏膜免疫反应。另一方面,有益菌也会分泌大量代谢产物保护肠道上皮细胞存活。其中,以梭菌XIVa(Clostrium cluster XIVa)为代表的肠道共生菌可通过分解膳食纤维产生短链脂肪酸(short-chain fatty acides,SCFA),如丙酸、丁酸、戊酸等。这些SCFA不仅为结肠上皮细胞提供了80%的能量,而且还可以调控肠道免疫系统[23,24]。例如,丁酸具有增强肠道巨噬细胞的杀菌活性以及调节Treg细胞分化的作用。共生乳酸菌属(Lactobacillus)能将色氨酸转化为吲哚-3-甲醛(indole-3-carboxaldehyde,I3A),可作用于辅助T细胞上芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,Ahr)激活下游信号通路,促进白细胞介素22(interleukin 22,IL-22)表达,最终增强肠道上皮的屏障功能[25,26]。此外,也有研究发现粘附侵袭性大肠杆菌(adhesion-invasive Escherichia coli)能穿透肠道黏液层而与肠道上皮直接相互作用,破坏肠道上皮细胞之间的紧密连接,激活肠道炎性因子的表达,最终诱发炎症[27,28]。综上,IBD易感人群肠道菌群失衡会导致肠道黏膜屏障功能失调,使肠道免疫系统对肠腔内的抗原物质失去耐受,最终引发肠道急性炎症甚至慢性炎症。虽然肠道菌群在IBD发病中的作用受到越来越多的关注,但是迄今为止尚未完全确定IBD特征性的菌群构成变化,亦未阐明肠道菌群在IBD发病中的作用机制;因此,理解宿主与肠道菌群之间的调节关系有助于人们更好地解析肠道菌群在宿主健康和疾病中的作用。

综上,抗菌肽在IBD发生发展中的重要调节作用已受到关注。然而,肠道抗菌肽研究进展仍较为缓慢,需要更深入挖掘新型抗菌分子、全面了解其作用机制及其生理病理意义,以便为IBD临床诊断和治疗提供更全面的信息和靶点。1.4 血管生成素的抗菌活性

【参考文献】：
期刊论文
[1]Initial gut microbiota structure affects sensitivity to DSS-induced colitis in a mouse model[J]. Min Li,Yanqiu Wu,Yingxin Hu,Liping Zhao,Chenhong Zhang.  Science China（Life Sciences）. 2018(07)
[2]重组人血管生成素制备和生物活性鉴定[J]. 孙德森,盛静浩.  中国生物化学与分子生物学报. 2015(12)



本文编号：3440381