复方心可舒治疗冠心病多靶点作用的分子对接

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May [Article]

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao) Acta Phys. -Chim. Sin. 2012, 28 (5), 1257-1264
doi: 10.3866/PKU.WHXB201202212

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复方心可舒治疗冠心病多靶点作用的分子对接
胡衍保 1 彭静波 1 顾 硕2 裴剑锋 2,*
2

邹忠梅 1,*

(1 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所, 北京 100193; 摘要:

北京大学理论生物学中心, 北京 100871)

心可舒为治疗冠心病的常用中药复方, 临床疗效确切, 但是其效应物质基础和作用机制一直没有得到

明确的解释. 本文以从心可舒中直接鉴定出的 51 个化学成分和过氧化物酶体增生物激活受体γ (PPAR-γ), 血 管紧张素 I 转化酶(ACE), 羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶(HMGR), 环氧合酶 2 (COX-2)以及凝血酶(thrombin)等 5 个冠心病相关靶点为研究对象, 采用 LibDock 和 AutoDock 2 种分子对接程序联合对接的方法对以上化学成分 和靶点的相互作用进行探讨. 首先用均方根偏差(RMSD)和富集因子(EF)考察了 2 种程序对于 5 个靶点受体配 体结合体系的适用性, 进而发现当 2 种程序联合使用时, 各靶点的富集因子较程序单独使用时有明显的提高, 因而最终使用 LibDock 和 AutoDock 联合进行筛选. 计算结果表明心可舒中的葛根苷 A、 葛根苷 B、 丹酚酸 A 和 丹酚酸 C 4 个化合物可能作用于 2 个或者 2 个以上的靶点, 另外还有 8 个化合物能够分别作用于 5 个靶点的其 中 1 个靶点. 本研究初步阐释了心可舒多靶点作用的分子机制, 为心可舒的后期开发提供了一定的参考. 关键词: 分子对接; 心可舒; 中药复方; 冠心病; 多靶点作用; 富集因子 O641

中图分类号:

Molecular Docking in Xin-Ke-Shu Preparation?s Multi-Target Effect on Coronary Heart Disease
HU Yan-Bao1
1

PENG Jing-Bo1

GU Shuo2

PEI Jian-Feng2,*

ZOU Zhong-Mei1,*

( Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100193, P. R. China; 2Center for Theoretical Biology, Peking University, Beijing 100871, P. R. China) Abstract: Xin-Ke-Shu (XKS), a traditional Chinese medicine (TCM) preparation, has been widely used for treatment of coronary heart disease (CHD) in China. However, the active constituents of XKS and their interactions with targets remain unclear. In this study, we assessed two docking programs, LibDock and AutoDock, by calculating the root-mean-square deviation (RMSD) of X-ray structure reproduction and the enrichment factor (EF) in virtual screening; both proved to be practical in our protein-ligand complex systems. Moreover, the combined use of the two programs yielded better EFs for each target. We therefore used a combination of the two programs to investigate the interactions of the 51 chemical constituents identified from XKS with five CHD targets, namely peroxisome proliferator activated receptor γ (PPAR-γ), angiotensin-converting enzyme (ACE), hydroxymethylglutaryl coenzyme A receptor (HMGR), cyclooxygenase-2 (COX2), and thrombin. The docking results suggest that pueroside A, pueroside B, salvianolic acid A, and salvianolic acid C can interact with two or more targets, and the other eight compounds may be potent for at least one of the five targets. In this research, we propose a strategy for studying TCM preparations, and suggest that XKS has a multi-target effect on CHD.

Received: November 22, 2011; Revised: February 7, 2012; Published on Web: February 21, 2012. ? Corresponding authors. ZOU Zhong-Mei, Email: zmzou@implad.ac.cn; Tel: +86-10-57833290. PEI Jian-Feng, Email: jfpei@pku.edu.cn; Tel: +86-10-62759599. The project was supported by the National Natural Science Foundation of China (81073021) and“Innovative Drug Development”Key Project of the Ministry of Science and Technology of China (2009ZX09501-002, 2012ZX09301002-001). 国家自然科学基金(81073021)和 “重大新药创制” 科技重大专项(2009ZX09501-002, 2012ZX09301002-001)资助项目 ? Editorial office of Acta Physico-Chimica Sinica

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Key Words: Docking;

Acta Phys. ?Chim. Sin. 2012 Xin-Ke-Shu; Traditional Chinese medicine; Coronary heart disease;

Vol.28

Multi-target effect; Enrichment factor

1

引

言

一种类格点(gridlike)算法 25 产生一系列的极性和非 极性热点(hot spot), 最后将构象和热点进行能量和 几何匹配而得到对接结果. AutoDock 则是先产生受 体结合部位的格点, 然后利用拉马克遗传算法 26 同时 进行配体结构的优化和配体与受体的对接以寻找最 佳的结合模式, 最后用半经验自由能函数来评价, 由 于优化方法较为复杂, 其计算时间也相对较长. 在以往的研究中, 关于中药复方成分的收集均 是复方中单味药材化学成分的累加, 并未考虑药材 经过炮制煎煮之后所可能发生的化学成分的变化. 本研究以我们之前从心可舒复方中直接鉴定出的 化学成分为对象, 采用 LibDock 和 AutoDock 联合分 子对接的方法对心可舒中化学成分与冠心病相关 靶点之间的作用进行分析, 以期明确心可舒的活性 分子群并阐释其治疗冠心病的分子机制.

冠心病(CHD)是一种由动脉粥样硬化等多种因 素共同引起的常见心脏血管疾病, 在发达国家其患 病死亡率位于前列.1 近年来, 随着高血压、 糖尿病等 疾病的流行以及人口老龄化问题的日趋严重, 国内 冠心病发病率和死亡率在逐年升高.2 目前, 用于治 疗冠心病的药物主要为西药, 如硝酸甘油、 阿司匹 林等, 但这些药物成分单一, 长期服用可能会产生 较大的副作用. 相对于西药, 中药具有多组分、 多靶 点、 多途径和整体调节的特点, 并且其不良反应明 显低于化学药物, 对于需要长期药物治疗的冠心 病, 中药有其独特的优势. 心可舒是临床治疗冠心病有效的中药复方之 一, 收载于 《卫生部药品标准》 成方制剂第十六册, 由丹参等 5 味中药组成. 该复方具有活血化瘀, 行气 止痛的功效, 可用于气滞血瘀型冠心病引起的胸 闷、 心绞痛、 高血压、 头晕、 心律失常及高血脂等症, 3-5 临床使用效果显著. 相关药理研究也证实, 心可舒 可改善食饵性动脉粥样硬化家兔的血液流变学,6 对 家兔的心肌顿抑和心肌缺血再灌注损伤具有保护 作用.7,8 但是, 心可舒效应物质基础和分子机制一直 未能得到阐释. 鉴于此, 本文以复方心可舒为研究 对象, 采用分子对接(docking)的方法, 对心可舒的化 学成分和冠心病相关靶点的相互作用进行分析. 分 子对接在中药复方领域的研究已有相关报道, 杜建 及其合作者 9,10 利用分子对接探讨了扶正抑瘤复方 制剂对环氧合酶的作用及其抑瘤机制, 马世堂等 11 综合了分子对接、 同源模建和药效团等方法对复 方血必净的抗炎机制进行了研究, 徐筱杰与其同 事 12-14 也将分子对接、 主成分分析以及靶点网络分析 结合起来探索复方作用机制. 另外, TarFisDock 等反 向对接方法 15 在中药成分寻找潜在靶标方向的成功 应用 16 也为中药复方的计算研究提供了有力的工具. 考虑到单一对接程序并不一定适用于所有的 蛋白质配体受体的结合体系,17 我们尝试了一种新 的思路——使用两种分子对接程序联合进行筛选, LibDock18 和 AutoDock19 两种已成功应用于中药成 分活性研究工作的程序 20-23 被我们采用. LibDock 是 一种快速的对接程序, 它采用 Poling 算法 24 对配体 分子进行构象搜索, 然后分析受体的结合位点并用

2

计算方法
所有计算工作均在 Dell T5500 计算机工作站上

完成, 采用的计算程序是 Accelrys 公司的 Discovery Studio 软 件 包 27 和 Scripps 研 究 所 的 AutoDock 软 件.28 计算过程除非特殊指明, 所选用的参数均为默 认值. 2.1 心可舒化学成分数据库的建立和配体的准备 本课题组 29 前期工作中已将复方心可舒的化学 成分鉴定完毕, 共鉴定出 51 个化合物(图 1). 将所有 化合物采用 ChemDraw30 进行编绘并存为 cdx 文件, 然后将化合物导入到 Chem3D31 中转换为三维格式, 最后, 利用 Chem3D 中的 MM2 力场 32 对所有小分子 进行能量优化, 优化完成后存为 mol2 格式文件. 2.2 冠心病相关靶点受体的准备 通过检索文献收集了 5 个冠心病相关靶点, 分 别为与糖类、 脂类代谢相关的过氧化物酶体增生物 激活受体γ (PPAR-γ), 与血管收缩功能相关的血管 紧张素 I 转化酶(ACE), 与脂类代谢相关的羟甲基戊 二酰辅酶 A 还原酶(HMGR), 与炎症反应相关的环 氧合酶 2 (COX-2)以及和凝血作用相关的凝血酶 (thrombin), 以上靶点分别针对于冠心病形成的不同 因素, 有利于考察心可舒对于冠心病的整体调节作 用. 根据蛋白质数据库(PDB)33 的检索, 选择了 PDB 代号分别为 2HFP、 1UZE、 1HW8、 1CX2 和 1YPJ 的 5

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图 1 从心可舒中鉴定出的 51 个化合物的结构式 Fig.1 Structures of 51 compounds identified from Xin-Ke-Shu preparation
Glc: glucose, Gal: galactose, Xyl: xylose, Api: apiose, Rha: rhamnose

个蛋白质结构文件, 这些结构在近两年都有过修订 且 除 1CX2 外 其 余 4 个 的 分 辨 率 均 小 于 0.21 nm (1CX2 的分辨率为 0.3 nm, 但由于该结构在分子对 接计算中被广泛使用,34-37 故选择它作为本实验的筛

选对象). 将它们下载后删去其中的配体分子和非结 合位点的水分子, 利用 Discovery Studio 软件包中的 Clean Protein 工具对蛋白质结构进行调整: 补全不 完整的残基; 删除多余的蛋白质构象; 在生理 pH

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(7.0)的条件下加氢以保证精氨酸和赖氨酸侧链的质 子化及谷氨酸和天冬氨酸的非质子化. 最后对氢原 子的位置进行简单的能量优化并存为 pdb 格式文件. 考虑到结合位点处的结晶水分子可能影响或 者参与配体分子与蛋白质的结合, 将蛋白质分为含 水与不含水两种情况分别进行了分子对接计算, 发 现两种情况的对接结果没有显著差异, 反而还增加 了 LibDock 程序的计算时间, 因此, 我们在最终进行 对接计算时删去了蛋白质结合位点处的水分子. 2.3 分子对接的参数确定 将 5 个蛋白质中的配体分子取出后, 分别进行 能量优化, 然后利用 LibDock 和 AutoDock 分别将配 体分子对接回对应蛋白质的结合位点中, 根据对接 后的配体分子与原配体分子的均方根偏差(RMSD) 的大小判断参数设置的合理性以及程序对于该蛋 白受体配体复合物的适用性, 一般认为当 RMSD≤ 0.2 nm 时对接较好地重复出了配体受体原来的结合 模式,38 也表明对接参数设置的合理性. 经过多次的 分子对接计算并以 RMSD≤0.2 nm 结果出现的次数 为依据确定了两种对接软件分别应用于 5 种蛋白靶 点时的参数, 并得到了相应的打分数据(表 1 和表 2), 这些打分数据可作为心可舒中化学成分与靶点 蛋白结合活性高低的参考. 2.4 分子对接方法富集因子的考察 富集因子(EF)是检验一个分子对接流程是否 成功的重要标准之一,39 它主要考察分子对接程序

从一个包含活性分子和诱饵分子的分子数据库中 筛选出活性分子的能力, 因此, 本实验中也采取了 这一方式来验证以上分子对接方法是否合理有效. 用于富集因子计算的分子数据全部来源于 DUD 数 据库,40 其中每 1 个活性分子都对应有约 36 个在结 构上与其相似的诱饵分子. 计算公式为 A /N EF = sub sub A total /N total 式中, Ntotal 为分子总数, Atotal 为 Ntotal 中活性分子个数, Nsub 为计算结果排名前 n%的分子个数(此处设置为 20%和 5%), Asub 为 Nsub 中活性分子个数. 富集因子的计算结果(表 3)显示, 除了 PPAR-γ 使用 AutoDock 计算时结果不理想以外, 其余的结果 均显示在取计算结果排名前 20%和 5%的情况下, 分 子对接找到活性分子的能力是随机选取时的 1.53-3.15 倍和 2.86-8.00 倍, 因此, 两种方法整体上 适用于本实验. 另外, 我们还对两种分子对接方法联合应用后 对于富集因子的影响情况进行了分析. 首先, 对两 种算法的最终结果取交集, 交集里含有的分子数目 由 Nsub 表示, 然后, 确定交集中活性分子的数目, 由 Asub 表 示, 最 后, 计 算 EF 值. 除 了 PPAR-γ 由 于 AutoDock 的计算结果不佳没有进行综合分析之外, 其他 4 个靶点的 EF 值均有一定程度的提高(表 4). 对于 AutoDock 计算 PPAR-γ富集因子的失败, 我们做了进一步的分析. 在 Huang 等 39 的工作中, 利

Table 1
Target name PPAR-γ ACE HMGR COX-2 thrombin
a

表 1 LibDock 中 5 个靶点的优化参数及相应的计算结果 Optimized parameters and corresponding calculated results of the five targets by LibDock
PDB code 2HFP 1UZE 1HW8 1CX2 1YPJ Radius/nma 1.0 1.2 0.9 1.3 1.3 Hotspotb 250 250 250 250 250 RMSDmin/nmc 0.093 0.108 0.151 0.086 0.045 Well-dockedd 22 5f 9 30 28 LibDockScoree 155.20 130.47 117.77 136.50 158.29

radius of binding site, b a key parameter in LibDock, c the minimum RMSD (root mean square deviation) in LibDockScore top 30, d poses with RMSD≤0.2 nm in LibDockScore top 30, e the mean LibDockScore of well-docked poses, f the 5 poses are in LibDockScore top 11.

表 2 AutoDock 中 5 个靶点的优化参数及相应的计算结果 Table 2 Optimized parameters and corresponding calculated results of the five targets by AutoDock
Target name PPAR-γ ACE HMGR COX-2 thrombin
a

(X×Y×Z)/nm3 a 5.5×5.5×5.5 4.5×4.5×4.5 5.5×5.5×5.5 5.5×5.5×5.5 5.5×5.5×5.5

Ga_runb 30 30 30 30 30

RMSDmin/nmc 0.117 0.108 0.130 0.095 0.033

Well-dockedd 14 8 16 30 30

Binding energy/(kJ mol-1) e · -48.64 -28.30 -24.24 -42.70 -47.30

size of grid box of binding site, b the requested number of dockings; c the minimum RMSD in 30 runs; d poses with RMSD≤0.2 nm in 30 runs, e the mean binding energy of well-docked poses

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表3

胡衍保等: 复方心可舒治疗冠心病多靶点作用的分子对接 两种方法独立运算时富集因子(EF)的计算结果 Table 3 Enrichment factor (EF) results of each docking software
EF Ntotal 2987 1776 1276 12812 Atotal 81 49 35 348 LibDock 20% 5% 5.68 6.12 6.29 4.37 3.02 2.04 3.00 2.66 AutoDock 20% 0.67 1.53 2.71 3.14 a 5% 0.49 2.86 3.43 8.00a

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表 4 两种方法综合分析时富集因子的计算结果 Table 4 Comprehensive analysis results of the two docking softwares? EF
Target name ACE HMGR COX-2 thrombin Ntotal 1776 1276 1282 2357 Atotal 49 35 35 65 Nsub 145 66 75 160 Asub 15 14 13 27 EF(20%) 3.75 7.73 6.35 6.12

Target name PPAR-γ ACE HMGR COX-2
a

thrombin 2357 65 3.15 6.46 3.15 6.46 In order to improve the computing efficiency, we chose 35 ligands as Atotal and 1247 decoys by calculating molecular similarity (Ntotal=1282).

用 Dock 程 序 对 同 样 的 数 据 计 算 的 EF(20% ) 和 EF(1%)均为 0, 他们将原因归结为配体分子的局部 构象的优化问题, 在分析了配体分子的结构特点后 我们发现, PPAR-γ活性分子的可旋转键均值达到 11.95, 诱饵分子的可旋转键均值仅为 9.67, 而可旋 转键的数值超过 10 可能会增加 AutoDock 构象搜索 找到最优解的难度进而影响对接结果,19 此外, 我们 也 试 图 通 过 提 高 AutoDock 的 计 算 次 数 来 改 善 PPAR-γ的富集因子, 但效果并不明显, 因此为了保 证计算效率, 后续实验中 PPAR-γ的筛选我们将只采 用 LibDock 计算, 并且只取结果中排名前 10%的分 子(该区间内 EF 值为 4.69). 2.5 心可舒化学成分与 5 个靶点的分子对接 LibDock: 在使用 LibDock 进行对接前, 首先将 51 个化合物的 mol2 格式文件编写到一起, 使 1 个 mol2 格式文件中包含全部化合物, 然后利用 Generate Conformations 模块进行构象搜索, Conformation Method 参数设置为 “BEST” 其余参数为默认, 51 个 , 化合物共产生 4738 个构象, 将所有构象存为单个 sd 格式文件, 然后根据表 1 中的相关参数(LibDock 中 Conformation Method 设置为 “NONE” )使用 sd 格式 文件与 5 个靶点分别进行对接. 计算完成后, 按 LibDockScore 值由大到小排列, 保留排名前 20%的分 子(即前 10 名), 再以表 1 中 LibDockScore 值为标准, 删去小于该值的分子, 最后得到的化合物作为能与

该靶点作用的潜在有效化合物(表 5). AutoDock: 将 51 个小分子 mol2 格式文件分别 与 5 个靶点进行对接, 参数设置同表 2, 其余参数默 认. 可能由于结合能的计算方法以及各蛋白质原配 体之间的活性差距较大等原因, 表 2 中结合能数据 并不适于作为心可舒化合物活性的参考标准, 因 此, 将结合能的参考值统一定为-32.49 kJ·mol-1,41 再采用与 LibDock 中相同的筛选方法确定各靶点的 潜在有效化合物(表 5).

3
3.1

结果与讨论

心可舒化学成分与靶点间的作用分析 根据之前得到的潜在有效化合物, 取两种算法 中重复出现的化合物为最终的活性化合物并分析 它们的作用情况(表 6). 在鉴定到的 51 个化合物中, 共有 12 个化合物分别与我们选择的靶点发生了相 互作用, 其中葛根苷 A、 葛根苷 B、 丹酚酸 A 和丹酚 酸 C 4 个化合物作用于 2 个或者 2 个以上的靶点. 由 此可知, 复方心可舒能很好地发挥中药多靶点、 多 途径的优势, 它可能通过调节糖类、 脂类的代谢, 抑 制炎症反应, 阻止凝血以及抑制血管紧缩等方面达 到治疗冠心病的目的. 我们还以丹酚酸 A 为例分析 了其与凝血酶之间的作用, 发现 2 种程序得到的作 用模式基本一致(图 2), 且与丹酚酸 A 形成氢键的 189 位天冬氨酸和 195 位丝氨酸均为凝血酶活性位 点的关键残基.42 通过查阅文献发现, 丹酚酸 A 有明确的抑制凝 血 酶 引 起 的 血 小 板 凝 集 的 活 性,44 丹 酚 酸 B 对 PPAR-γ有激活作用,45 这些结果与本实验中发现丹

Table 5
Target name PPAR-γ ACE HMGR COX-2 thrombin

表 5 利用两种对接方法分别确定的潜在活性化合物 Potential active constituents identified by two docking softwares
AutoDock candidates 49, 35, 46, 6, 8, 13, 32, 33, 30, 24 49, 46, 32, 23, 6, 31, 39, 17, 21, 37 49, 24, 11, 48, 30, 51, 23 43, 40, 7, 17, 33, 34, 24, 32, 49, 48 Repetition 32, 35 49, 31, 37, 32 49, 48, 11, 23 43, 48

LibDock candidates 50, 31, 48, 47, 20 50, 37, 39, 34, 41, 43, 31, 32, 42, 35 50, 31, 34, 47, 41, 37, 42, 32, 35, 49 49, 48, 11, 20, 8, 47, 16, 9, 23, 10 38, 50, 41, 36, 42, 47, 35, 34, 43, 48

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Acta Phys. ?Chim. Sin. 2012 表 6 心可舒化学成分对 5 个靶点的作用情况 Table 6 Interactions of the Xin-Ke-Shu?s compounds with the 5 targets

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Compound number 11 20 23 31 32 35 37 43 47 48 49 50

Compound name 3'-methoxydaidzin 4?-O-glucoside genistein-8-C-apiosyl(1-6)-glucoside 6??-O-acetyl daidzin pueroside A pueroside B ginsenoside Rg1 notoginsenoside R2 ginsenoside Rg3 lithospermic acid salvianolic acid A salvianolic acid C salvianolic acid B

Target names PPAR-γ ACE HMGR COX-2 thrombin -

+
-

+
-

+
-

+
-

+ +
-

+ +
-

+
-

+
-

+ +
-

+
-

+ +
-

+
-

+

The“+”means that the compound has effect on the target and the“-”means that the compound has no effect on the target.

图 2 利用 LibDock 和 AutoDock 得到的丹酚酸 A 与凝血酶的作用模式 Fig.2 Binding mode predictions of salvianolic acid A to thrombin by LibDock and AutoDock
Salvianolic acid A and residues of thrombin are shown in stick form. Green: carbon, red: oxygen, blue: nitrogen, white: hydrogen, red dashed line: hydrogen bond. The figure was prepared with PyMol.43

酚酸 A 对凝血酶的作用以及丹酚酸 B 对 PPAR-γ的 作用相互佐证, 表明本研究方法具有一定程度的可 靠性, 而我们预测的其他化合物与靶点的作用则需 要进一步的体外或体内实验证实, 其中 11、 23、 20、 31 和 32 等 5 个化合物还未有任何活性筛选报道, 目 前, 针对这 5 个化合物的实验验证正在进行. 3.2 讨 论 分子对接方法的理论和技术日趋完善,46 但各 种方法本身也存在着优点和缺点. 因此, 本实验选 取基于不同原理的两种分子对接方法进行联合虚 拟筛选研究, 希望两种方法通过互补和相互佐证能 够进一步提高虚拟筛选的准确度与导向性. 但是, 准确度和导向性提高的同时也增加了漏筛的可能 (复方中仍有 39 个化合物未能找到作用的靶点). 所 以, 如何依据算法特点选择合适的分子对接程序进 行联合筛选还需要进一步研究.

中药复方是一个有机的整体, 仅仅以各单味中 药化学成分的累加作为复方的成分并不能完全反 映复方的真实组成, 因此, 除了建立各种中药的成 分数据库以外, 以复方成分为核心的化学成分数据 库也亟待建立. 复方成分鉴定的方法也需要不断完 善, 本课题前期实验中采用液质联用的方法只鉴定 出 51 个化合物, 而复方所包含的化合物数目应该远 多于这个数目. 此外, 由于部分中药化学成分本身并不直接作 用于人体内各种靶点, 而是以前药的形式进入体内 后通过其代谢产物来发挥相应的作用, 如何将这些 因素合理的加入到对复方的计算模拟研究中也是 一个重要的课题.

4

结

论

建立了联合利用 2 种不同分子对接程序来研

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(15)

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究中药复方多靶点物质基础的方法并且将该方法 应用于复方心可舒的研究. 结果发现, 心可舒的多 种化学成分能够同时作用于和冠心病相关的糖类 代谢、 脂类代谢、 炎症反应、 凝血作用及血管收缩作 用的 5 个靶点. 该结果初步阐释了心可舒防治冠心 病的多靶点作用机制, 为复方心可舒的实验研究提 供了一个方向, 也对该复方的后续开发有一定指导 作用.
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