肺动脉高压发生机制及治疗药物的研究进展

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2学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity第44卷

1PAH的病理生理特征

引起PAH的病理因素很多，但各类PAH有着共同的

增强对蛋白激酶A的激活，发挥舒张血管的作用。除高，

PGI2还能抑制平滑肌细胞的增殖以及血小板的聚此之外，

集。PGI2主要在血管内皮细胞内生成，占血管内皮细胞AA代谢产物的60%［5］。然而研究发现，在PAH患者内皮细胞中PGI2的合成有所减少

［6］

病理生理特征，即血管收缩、原位血栓及肺血管壁重构，其中血管壁增生和重构所导致的肺动脉闭塞被认为是PAH发病的标志。

肺血管过度收缩是PAH的一个重要特点。这种过度的血管收缩与钾通道及内皮组织功能失常有关，例如内皮组织失常导致血管舒张因子一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的合成与分泌均减少，1同时血管收缩因子内皮素-（ET-1）的分泌量大大增多［1］，引发肺血管收缩异常。据研究，肺血管过度收缩在PAH的早期即已发生。

PAH的另一个特点是原位血栓。它的形成与内皮受损有关：内皮下层的胶原纤维因内皮受损而暴露，进而与血小板发生相互作用，使血小板黏附其上，同时血小板释放出大量血栓烷素（TXA2）、血小板激活因子及5-羟色胺

［1］

（5-HT），进一步促进血小板聚集，形成原位血栓。

。

内皮细胞中NO信号分子通过激活鸟苷酸环化酶（GC）使细胞内cGMP浓度升高，抑制细胞外钙离子内流，起到降低细胞内游离钙离子浓度的作用，从而发挥舒张血NO还能抑制平滑肌细胞的生长。NO在管的作用。此外，

内皮细胞中来源于底物L-精氨酸，经NO合酶催化合成而PAH患者的内皮细胞中NO合酶的表来。然而，研究发现，可与该酶竞争底物L-精氨酸的精氨酸酶Ⅱ的表达达减少，

却增加。大量的证据都表明NO的匮乏与PAH的发生发展过程密切相关

［7］

。

血管活性肠肽（VIP）是一种由28个氨基酸组成的具同时也能抑制平滑肌细胞的有强扩张血管效应的神经肽，

1增殖及减少血小板的聚集。VIP通过作用于受体VPAC-2，和VPAC-激活细胞内cAMP和cGMP系统发挥作用。然IPAH患者血浆中的VIP浓度及VIP免疫反而，研究表明，VIP受体在平滑肌细胞上却存在应性均降低。与此相反，高表达。

ET是由21个氨基酸组成的多肽，主要由内皮细胞分泌。ET的前体是由39个氨基酸组成的无活性的多肽，被ET。pro-ET在ET转化酶的作用下水解成活性形称为pro-式ET。缺氧条件及体内多种生长因子、细胞因子等都会促NO和PGI2则会抑制其合成。进细胞内ET的生物合成，

ET有3种亚型：ET-1、ET-2和ET-3，1是迄今为止其中ET-1。ET-1已知的最强缩血管物质。内皮细胞主要分泌ET-A和ET-B。ET-A主要分布于平滑的受体有两种亚型：ET-B则主要分布于内皮细胞，肌细胞，而ET-平滑肌细胞上也B分布。ET-1与受体ET-A结合后，激活蛋白激有少量ET-酶C，使细胞内储存的钙离子释放入胞浆，细胞内游离钙离1与内皮细胞上ET-B结子浓度升高，，导致血管收缩。ET-PGI2和NO再通过抑制合后，可介导PGI2和NO的分泌，pro-ET的转化而对ET-1的生成起负反馈调节作用。ET-B1的清除。位于平滑肌细胞上的ET-B与内皮还介导了ET-B作用正好相反，1还细胞上的ET-即导致血管收缩。ET-是一种强的促有丝分裂物质，可促进平滑肌细胞和内皮细A和ET-B共同介导［8］。研究表胞的增生，该过程由ET-PH动物模型及PH患者体内均存在ET系统激活，明，且ET-1的浓度与疾病严重程度密切相关［9］。然而，ET-1可

［10］

能并不是导致PAH的最初因素。Migneault等研究发

肺血管壁重构是PAH的又一重要特点，表现为血管壁增厚。这种血管壁增厚是由于一种或多种类型细胞的肥大和增生及细胞外基质成分的增加而导致的，几乎涉及血管壁的内、中、外膜各层细胞。肺血管壁重构主要包括以下4种：①非肌型微动脉远端肌化，指与呼吸作用相关的非肌型微动脉中出现一层由平滑肌细胞组成的新膜，而正常情况下，这些微动脉是不含平滑肌细胞的。②肌型动脉肌化增加，即中层的平滑肌细胞发生肥大和增生，外层的成纤维细胞亦发生增生。该过程与内皮组织受损有关。③新内膜的形成。严重PAH（如IPAH和结缔组织疾病相关PAH）的肺血管内膜和内弹性膜之间会形成一层由肌纤维母细胞和细胞外间质组成的新内膜。新内膜细胞的起源尚不清楚，可能由内皮细胞转分化而来，也可能由中层平滑肌细胞样的细胞或者外层成纤维细胞迁移而来。④丛状样病变的形成。这是重症PAH患者的约80%IPAH患者会出现不同程度的该病另一重要特征，

主要由于内皮细胞增殖紊乱导致变，２2.1

ＰＡＨ形成的病理机制内皮细胞因素

内皮细胞对于维持血管的正常功能有着重要作用，内皮细胞代谢失常可导致缩/扩血管物质失衡、平滑肌细胞增殖的激活剂和抑制剂失衡、促血栓和抗血栓调节剂失衡以及致炎因子和抗炎因子失衡。2.1.1

PGI2、NO、1血管活性肠肽及ET-PGI2属于内源

性前列腺素类家族的一员，在环氧合酶（COX）和PGI2合酶等关键酶的作用下，经花生四烯酸（AA）代谢而成。PGI2通过作用于细胞表面的G蛋白偶联受体即前列环素受体（IP），激活腺苷酸环化酶（AC），使细胞内的cAMP浓度升

［1］

。

1并不会导致PH，现，长期向大鼠体内注射ET-但会导致肺血管对NO反应性降低。2.1.2

Rho-GTP酶

Rho（Rashomologous）-GTP酶是真核

细胞内一类重要的信号转导分子，由200～300个氨基酸组

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