依折麦布抗动脉粥样硬化的作用及其机制研究

发布时间：2016-11-23 01:09

  本文关键词：依折麦布抗动脉粥样硬化的作用及其机制研究，，由笔耕文化传播整理发布。

《浙江大学》 2015年

依折麦布抗动脉粥样硬化的作用及其机制研究

铁春苗  

【摘要】：研究背景及目的 动脉粥样硬化是动脉壁的慢性非感染性炎症反应,动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病是发达国家人群的主要死亡原因之一。本病是多因素疾病,内皮损伤、血脂紊乱以及慢性炎症是动脉粥样硬化病理形成的关键因素。降脂治疗是目前预治动脉粥样硬化的基石,他汀类药物已广泛应用于临床动脉粥样硬化性心血管疾病的预防和治疗中。然而,部分患者在接受足量他汀药物治疗时仍无法将血浆LDL-C水平达标。依折麦布为选择性胆固醇吸收抑制剂,作用于小肠黏膜刷状缘细胞,抑制食物胆固醇吸收,能有效降低血浆总胆固醇及LDL-C水平,但在动脉粥样硬化治疗方面的疗效及其可能机制尚存争议。新近公布的IMPROVE-IT研究结果显示依折麦布联合辛伐他汀能使患者总体心血管事件风险进一步降低6.4%。现有动脉粥样硬化方面的研究都是在他汀基础上联合依折麦布,单用依折麦布在动脉粥样硬化方面的实验研究罕有报道。本课题在apoE基因敲除的雄性小鼠中建立动脉粥样硬化实验模型,研究依折麦布单用或者与阿托伐他汀联合对动脉粥样硬化的作用,并就其对动脉粥样硬化的作用机理进行探索,为动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗提供实验基础,指导临床治疗。 实验方法 我们购买60只8-12周龄的apoE基因敲除雄性小鼠,均予高脂饮食并预适应无创尾动脉血压监测1周后进入实验,随机分成4组,每组15只。对照组予等量空白无菌水灌胃,每天一次；阿托伐他汀组：给予含阿托伐他汀(20mg/kg/day)的无菌水灌胃,每天一次,依折麦布组：给予含依折麦布(10mg/kg/d ay)的无菌水灌胃,每天一次；阿托伐他汀+依折麦布组：给予含阿托伐他汀(20mg/kg/day)+依折麦布(10mg/kg/d ay)的无菌水灌胃,每天一次。实验过程中,每周固定时间称量体重1次,实验开始(0周)和实验结束时(4周)应用Kent无创血压监测系统分别进行无创尾动脉血压监测,统计小鼠死亡率,绘制小鼠生存曲线,进行尸体解剖以明确死因。28天后处死实验小鼠,留取血液,并收集主动脉组织标本。分离获得小鼠血清,分别进行血脂监测(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)、肝功能指标(谷丙转氨酶和谷草转氨酶)和炎症因子(单核细胞趋化因子-1、血清肿瘤坏死因子a、转化生长因子β1)。应用EN Face技术和Image Pro图像软件定量分析实验小鼠主动脉弓部总面积、粥样硬化斑块面积以及粥样硬化面积占动脉总面积的百分比(%)。留取小鼠主动脉根部组织,从主动脉弓向主动脉窦方向,以每层10μm的厚度对主动脉组织进行连续切片,利用油红O病理染色方法显示主动脉根部粥样硬化组织中中性脂肪,利用Image Pro图像软件定量分析主动脉根部组织中粥样硬化斑块的分布及其面积。利用免疫组织化学染色方法半定量分析小鼠粥样硬化斑块中细胞成分变化(主要为巨噬细胞含量)。 实验结果 本实验选取的60只apoE基因敲除雄鼠中,因灌胃方法不当死亡共21只(死亡率35%,21/60),至实验终点共存活小鼠39只(存活率65%,39/60)。高脂饮食28天,实验小鼠体重平均增加4.1±0.3克,各组间小鼠体重变化量无显著差异(P0.05)。阿托伐他汀组小鼠在实验前后体重增加2.6±0.7克,与对照组(4.7±0.3克)和依折麦布+阿托伐他汀组(4.8±0.7克)间均无显著差异(P0.05)。在实验过程中,依折麦布单用或者联合阿托伐他汀均不影响小鼠的平均收缩压。(P0.05)。 依折麦布和阿托伐他汀均能显著降低apoE基因敲除雄鼠血清总胆固醇(TC,P0.001)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C,P0.001)和高密度脂蛋白胆固醇水平(HDL-C,P0.05),但均不能改变小鼠血清甘油三酯(P0.05)。为排除药物对肝脏损伤,利用酶法检测显示依折麦布单用和联合阿托伐他汀均不影响小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平(P0.05)。 为研究依折麦布抗动脉粥样硬化的作用,各组小鼠主动脉弓部和根部的动脉粥样硬化面积进行定量分析。结果发现,依折麦布单用或与阿托伐他汀联合应用显著减少主动脉弓部面积,动脉粥样硬化面积以及动脉粥样硬化面积占主动脉弓部面积百分比(P值均0.001)。但是,依折麦布联合阿托伐他汀与单独应用依折麦布或者阿托伐他汀相比,并没有进一步减少主动脉弓部,动脉粥样硬化面积以及动脉粥样硬化面积占主动脉弓部面积百分比(P值均0.05)。与主动脉弓部结果一致,依折麦布单用或联合阿托伐他汀显著减少主动脉根部动脉粥样硬化面积(P值均0.001)。同样,依折麦布联合阿托伐他汀与单独应用依折麦布或者阿托伐他汀相比,并没有进一步减少主动脉根部动脉粥样硬化面积(P值均0.05)。 为进一步探索依折麦布抗动脉粥样硬化的作用机制,血清炎症因子和局部斑块内炎症细胞含量进行定量分析。利用ELISA法检测小鼠血清炎症因子,发现,依折麦布单用或与阿托伐他汀联合应用显著降低小鼠血清单核细胞趋化因子-1(MCP-1)和血清肿瘤坏死因子α浓度(TNF-α,P值均0.01),但是不影响血清转化生长因子β1浓度(TGF-β1, P0.05)。与动脉粥样硬化结果一致的是,依折麦布联合阿托伐他汀与单独应用依折麦布或者阿托伐他汀相比,并没有进一步减少血清MCP-1和TNF-α浓度(P值均0.05)。利用免疫组织化学染色技术和半定量分析方法,发现与对照组小鼠相比,依折麦布单用或联合阿托伐他汀组小鼠局部粥样硬化斑块内巨噬细胞含量显著减少(P值均0.01)。 实验结论 本研究发现：(1)依折麦布单用或联合阿托伐他汀在高脂喂食的apoE基因敲除雄鼠中均具有抗动脉粥样硬化的作用。(2)依折麦布单用或联合阿托伐他汀均能显著降低apoE基因敲除小鼠的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇,但不影响小鼠甘油三酯。(3)依折麦布抗动脉粥样硬化的作用不仅依赖于其降脂疗效,而且还通过其抗炎相关,包括降低血清MCP-1和TNF-α水平,以及减少局部粥样硬化斑块内巨噬细胞含量。

【关键词】：
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R543.5
【目录】：

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