慢性心力衰竭患者血浆中白细胞介素-27的变化及其意义的初探

发布时间：2017-05-16 12:15

  本文关键词：慢性心力衰竭患者血浆中白细胞介素-27的变化及其意义的初探，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：慢性心力衰竭(Chronic heart failure, CHF)是一种常见的心血管疾病,是各种心脏结构或功能性疾病导致的心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合征,是各种心脏疾病的终末阶段。近年来,虽然风湿性心脏病的发病率有所下降,但随着经济的发展、人民生活水平的提高,冠心病、高血压等疾病的发生率逐渐升高,并呈现加速趋势,导致慢性心力衰竭的发病率仍呈上升趋势,这严重降低了人们的生活质量,同时也加剧了我国公共卫生负担。据最新欧洲心力衰竭防治指南,发达国家成人心力衰竭发病率为1-2%,但在70岁以上人群中发病率超过10%；而在我国在过去的四十年中,心力衰竭导致的死亡增加了6倍。积极探索慢性心力衰竭的发病机制,早期干预、诊治,降低其发病率和死亡率已经成为世界卫生领域急需解决的难题。 在1990年代以前,60-70%的慢性心力衰竭患者在诊断5年内死亡,同时伴有经常因心衰病情恶化而需住院治疗,这导致了很多国家心衰住院的流行。慢性心力衰竭是一种进展性的病变,一旦起始,即使没出现新发的心肌损害,心力衰竭患者依然会通过心肌重构等机制不断发展而损害心功能。在初始的心肌发生损伤引起心功能下降后,交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)会反射性兴奋性增高,同时多种内源的神经内分泌激活；长期慢性的神经内分泌系统的激活会导致心肌重构、心肌纤维化,从而加重心肌损伤和心功能减退,这反过来又会进一步导致机能紊乱,进一步激活神经内分泌等,从而形成恶性循环。因此,治疗心衰的关键就是阻断这种恶性循环。慢性心力衰竭的治疗在20世纪90年代以来已有一个非常值得注意的变化就是从短期血流动力学／药理学措施转为长期的、修复性的策略。心衰的治疗目标不应该仅仅是改善症状、提高生活质量,更重要的是针对心肌重构的机制,防止和延缓心肌重构的发展,从而降低心衰的死亡率和住院率。基于此临床应用p受体阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等药物治疗慢性心力衰竭,慢性心力衰竭患者的生活质量及预后都有了明显的改善,但流行病学研究表明心力衰竭仍具有较高的发病率和死亡率,这表明心力衰竭仍有重要机制未被发现及未被目前临床治疗所纠正。近年来,炎症因子在CHF的发病机制中的作用已成为研究热点,随着研究的深入,多种炎症因子与CHF有密切的关系。有研究表明CHF患者血浆中IL-1, IL-6, IL-18,TNF-a及Fas ligand等炎症因子明显升高,同时升高的炎症因子与心功能分级、左室心功及CHF不良预后有着密切的关系。在一些动物模型同样证实细胞因子等炎症介质在CHF的发病过程中起着重要作用。炎症因子不仅可以通过直接作用于心肌细胞、成纤维细胞而引起心肌肥大和纤维化而影响心功能,还可作用于细胞内钙转运及信号转导来损害心肌收缩功能。另外,炎症因子还可通过一系列间接作用加剧CHF发展,如作用于骨髓造血细胞引起继发性贫血等。但另一方面,基于上述研究对心衰患者进行免疫治疗结果令人沮丧,许多干预因为效果不明显或并发症太重而终止。这一方面是由于炎症免疫系统的复杂性引起,另一方面是由于人们还没有具体的认识炎症免疫在慢性心力衰竭中的作用。这有待各个国家相关领域的研究者做出更多的努力。目前,对促炎因子研究的较多,但对抗炎因子在CHF中的作用研究较少。 新发现的IL-27属于IL-6/IL-12家族的一员,是一个由EB病毒诱导基因3(EB virus induce gene3,EBI3)、p28组成的异质二聚体,主要是由树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞等抗原提呈细胞产生,当树突状细胞表面的Toll样受体(TLRs)受到病原体相关分子模式(PAMP)刺激后会分泌IL-27。IL-27受体(IL-27R)是由WSX-1(亦被称为T细胞细胞因子受体,TCCR)和糖蛋白130(glycoprotein130,gp130)形成的异质二聚体。与产生IL-27的细胞相对局限不同,其受体广泛分布于体内的各种细胞,像原始T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、单核细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、角质细胞、活化的B细胞、朗格汉斯细胞(Langerhan"cells)及树突状细胞等都有其受体的分布。白细胞介素27与其受体特异性结合后,通过gp130,在各种不同的细胞激活不同的JAK/STAT(janus kinase/signal transducer and activator oftranscription)通路,从而引起特异性的生物学反应,具有广泛的促炎和抗炎的双向调节作用。Hiroki Yoshida等研究发现相对于野生小鼠,WSX-1-/-小鼠的IFN-y产生明显减弱,并且对利士曼原虫更易感。另外,白细胞介素-27可促进IL-1β, TNF-α, IL-18, IL-12,趋化因子及粘附因子等促炎因子的产生。这些结果表明IL-27具有促进炎症和免疫反应的作用。而越来越多的研究发现IL-27同样具有抑制炎症和免疫反应的作用。与野生小鼠相比,感染了克氏锥虫的WSX-1-/-小鼠产生过多的IFN-γ,导致免疫反应失控,并引起细胞因子介导的肝损伤。从感染了克氏椎体虫的WSX-1-/-小鼠体内分离的CD4+T淋巴细胞可分泌大量的各种促炎因子,如IL-6和TNF-α。在过敏性气道高反应模型中,WSX-1-/-小鼠同样会分泌过量的细胞因子。体外研究也发现IL-27可以抑制T淋巴细胞分泌促炎细胞因子。IL-27对炎症免疫的双向调节作用使得其在自身免疫性疾病、肿瘤及感染性疾病研究中的热点。对于IL-27在椎体虫、利士曼原虫及结核分枝杆菌感染性疾病克罗恩病等自身免疫性疾病及肿瘤等疾病发病机制的作用正被逐渐的揭示,同时有研究表明IL-27在体内发挥抗炎、免疫抑制、抗血管增生、抗肿瘤的作用,本实验组的前期研究也表明冠心病患者外周血IL-27水平升高,并提示与冠心病病情严重程度有关。但IL-27在慢性心力衰竭的发病机制的作用如何呢?本课题组拟通过对不同程度慢性心力衰竭患者及健康体检者血浆中IL-27水平的比较来分析其与慢性心力衰竭有无相关性,并评价其与NT-proBNP、CRP及左室射血分数的关系。 方法 选取南方医科大学珠江医院心血管内科2012年7月至2012年9月住院治疗的心力衰竭患者共64例作为研究对象。其中冠心病30例,高血压性心脏病22例,风湿性心脏病6例,扩张性心肌病6例。按纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级,心功能Ⅱ级组24例,心功能Ⅲ级组19例,心功能Ⅳ级组21例。患有各种病原体感染、自身免疫性疾病、肿瘤、过敏、血液系统疾病、脑卒中、急性心肌梗死、严重的其他系统疾病及使用抗炎或免疫抑制剂的患者除外。选取同期在我院门诊体检者20名作为对照组,其中男性10名,女性10名。各组间年龄和性别均无显著差异。对所有入选者均进行临床一般资料收集,并采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测所有入选者血浆IL-27含量。同时分别采用免疫比浊法和直接化学发光法检测hs-CRP和NT-proBNP。采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。 结果 一般临床资料 各组在性别、年龄、血脂以及血糖水平等方面比较差异无统计学意义(P0.05)。 血浆IL-27, hsCRP, NT-proBNP及LVEF水平 CHF组((0.284±0.186ng/ml)ng/ml)血浆IL-27水平明显低于对照组((0.746±0.414)ng/ml),差异有统计学意义(P0.05)；IL-27水平随心功能NYHA分类级别增高而进一步降低,差异有统计学意义(P0.05)。两两比较结果显示重度心力衰竭(心功能Ⅲ、Ⅳ级)低于对照组(P0.05),但心功能Ⅱ级与对照组差异无统计学意义。CHF组血浆hsCRP水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)；hsCRP水平随心功能NYHA分类级别增高而进一步升高,差异有统计学意义(P0.05)。两两比较结果显示重度心力衰竭(心功能Ⅲ、Ⅳ级)高于对照组(P0.05)。CHF组和对照组血浆NT-proBNP及LVEF水平差异有统计学意义(P0.05)；心力衰竭组NT-proBNP水平较对照组明显升高,不同心功能分级亚组之间随着分级升高NT-proBNP水平升高,差异也具有统计学意义(P0.05)。心力衰竭组LVEF水平较对照组明显降低,不同心功能分级亚组之间随着分级升高LVEF水平降低,差异也具有统计学意义(P0.05)。 IL-27与hsCRP, NT-proBNP及LVEF水平相关性分析将64例患者IL-27与hsCRP水平进行相关分析,分析显示血浆IL-27水平与hsCRP呈负相关(r=-0.54,P0.05)。 将64例患者IL-27与NT-proBNP水平进行相关分析,分析显示血浆IL-27水平与NT-proBNP呈负相关(r=-0.47,P0.05)。将64例患者IL-27与LVEF水平进行相关分析,分析显示血浆IL-27水平与LVEF呈正相关(r=0.71,P0.05)。 结论 慢性心力衰竭患者外周血IL-27水平较对照组显著降低,且IL-27水平与hsCRP, NT-proBNP负相关,与LVEF水平正相关。提示IL-27与慢性心力衰竭病情严重程度密切相关。
【关键词】：心力衰竭 白细胞介素-27 炎症 细胞因子
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R541.6
【目录】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-17
• 第一章 前言17-24
• 第二章 资料与方法24-29
• 2.1 研究对象24
• 2.2 实验仪器及试剂24-25
• 2.3 实验方法25-28
• 2.4 统计学处理28-29
• 第三章 结果29-32
• 3.1 一般临床资料29
• 3.2 血浆IL-27,hsCRP,NT-proBNP及LVEF水平29-30
• 3.3 IL-27与hsCRP,NT-proBNP及LVEF水平相关性分析30-32
• 第四章 讨论32-47
• 4.1 心力衰竭发病机制研究现状32-34
• 4.2 细胞因子与心力衰竭的关系34-41
• 4.3 IL-27及其与心力衰竭关系的初探41-47
• 第五章 结论47-48
• 参考文献48-53
• 综述53-61
• 参考文献58-61
• 附录61-62
• 成果62-63
• 致谢63-65

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本文编号：370813